褐藻多糖硫酸酯對(duì)慢性腎臟病患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響

印 荻，李海濤，章 旭，周長(zhǎng)菊，丁 浩，趙彩霞，危志強(qiáng)，曹 娟

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)既是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發(fā)癥，又是CKD患者的主要致死原因[1]。動(dòng)脈粥樣硬化是多因素共同作用引起的，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今未完全闡明，其中氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)等在CKD相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病和防治中的作用越來越受到重視[2-3]。目前針對(duì)CKD患者抑制氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)還處于探索階段，尚無理想的方法及藥物，中醫(yī)藥可能在此領(lǐng)域有較好應(yīng)用前景。本研究觀察了褐藻多糖硫酸酯(FPS)對(duì)中晚期非透析CKD患者晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)表達(dá)及動(dòng)脈粥樣硬化情況的影響，旨在探討更有效的治療方案。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年12月—2015年11月在我院腎內(nèi)科就診的CKD 3～5期非透析患者80例作為CKD 組，排除1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件者，合并感染、新發(fā)生心律失常、心力衰竭、腦血管意外、外周血栓栓塞性疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病者，妊娠者，預(yù)計(jì)1年內(nèi)會(huì)進(jìn)入透析者。其中男43例，女37例；年齡24～73歲，中位年齡53.6歲；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎38例，高血壓腎病16例，糖尿病腎病15例，多囊腎7例，痛風(fēng)性腎病2例，梗阻性腎病1例，原因不明1例；CKD3期35例，CKD4期29例，CKD5期16例。將80例CKD 患者按隨機(jī)編號(hào)法分為2組：FPS組40例，男21例，女19例；年齡30～73歲，中位年齡55.4歲；伴糖尿病6例。常規(guī)組40例，男22例，女18例；年齡24～70歲，中位年齡52.9歲；伴糖尿病9例。另選擇同期參加本院體檢的健康志愿者40例作為健康組，男24例，女16例；年齡30～70歲，中位年齡50.3歲；尿常規(guī)及肝腎功能正常，排除其他伴隨疾病。

1.2治療方法 FPS組和常規(guī)組均予以低鹽低磷低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，并常規(guī)予以降壓、控制血糖、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡、糾正貧血等治療；FPS組在此基礎(chǔ)上口服海昆腎喜膠囊(主要成分為FPS，吉林輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20030052)，每次2粒，每天3次，共治療12個(gè)月。

1.3觀察項(xiàng)目 3組入組后及FPS組、常規(guī)組治療12個(gè)月后取血測(cè)定血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血漿白蛋白(ALB)、AOPP(采用分光光度計(jì)法檢測(cè)，試劑盒購于美國CELL BIOABS公司，型號(hào)OxiSelect)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，使用彩色多普勒超聲診斷儀(百勝TechnosMPX DU6，探頭頻率為10 MHz，由專人操作)在離頸動(dòng)脈分叉2 cm處測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(IMT)，采用日本COLIN公司VP1000全自動(dòng)動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀測(cè)定肱動(dòng)脈-踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)，比較CKD組與健康組、不同CKD分期患者及是否伴糖尿病患者AOPP、IMT、PWV的差異，觀察FPS組和常規(guī)組治療前后上述檢測(cè)指標(biāo)的變化和治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1CKD組與健康組AOPP、IMT、PWV水平比較CKD組AOPP水平及IMT、PWV均顯著高于健康組(P均<0.05)。見表1。

表1 CKD組與健康組AOPP、IMT、PWV水平比較

注：①與健康組比較，P<0.05。

2.2不同CKD分期患者AOPP、IMT、PWV水平比較 隨著CKD分期增加，AOPP水平及IMT、PWV呈上升趨勢(shì)(P均<0.05)。見表2。

表2 不同CKD分期患者AOPP、IMT、PWV水平比較

注：①與CKD 3期比較，P<0.05；②與CKD 4期比較，P<0.05。

2.3糖尿病及非糖尿病CKD患者AOPP、IMT、PWV水平比較 糖尿病CKD患者AOPP水平及IMT、PWV均顯著高于非糖尿病CKD患者(P均<0.05)。見表3。

表3 糖尿病及非糖尿病CKD患者AOPP、IMT、PWV水平比較

注：①與非糖尿病CKD患者比較，P<0.05。

2.4FPS組和常規(guī)組治療前后實(shí)驗(yàn)室各檢測(cè)指標(biāo)比較 治療前FPS組和常規(guī)組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療12個(gè)月后，2組患者AOPP、hs-CRP水平及PWV均明顯高于治療前(P均<0.05)，但FPS組均明顯低于常規(guī)組(P均<0.05)；2組患者IMT及BUN、SCr水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但FPS組IMT及BUN、SCr水平均顯著低于常規(guī)組(P均<0.05)；2組患者治療前后Hb、ALB水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

2.5FPS組和常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 FPS組發(fā)生惡心嘔吐2例，腹瀉1例；常規(guī)組發(fā)生惡心嘔吐1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 FPS組和常規(guī)組治療前后實(shí)驗(yàn)室各檢測(cè)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規(guī)組比較，P<0.05。

3 討 論

CKD尤其是終末期患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率比同齡一般人群高10～15倍，發(fā)病年齡提前至30～40歲，被稱之為“加速性動(dòng)脈粥樣硬化”[4]。終末期CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)生的原因尚未闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與終末期CKD患者普遍存在高血壓、高血脂癥等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和一些尿毒癥所特有的危險(xiǎn)因素有關(guān)，后者包括氧化應(yīng)激、微炎癥和羰基應(yīng)激等備受關(guān)注的病理生理征象[5-7]。

氧化應(yīng)激學(xué)說是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成學(xué)說中的重要組成部分[8],氧化應(yīng)激時(shí)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，刺激平滑肌細(xì)胞增殖、單核巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致部分炎癥因子高表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。AOPP是反映體內(nèi)氧化應(yīng)激的標(biāo)志物[9]，血液透析和未透析的CKD患者均存在高AOPP血癥，且AOPP潴留隨腎功能惡化而加重，終末期CKD患者循環(huán)中AOPP水平較正常人高2倍[10-11]。另外糖尿病患者血漿AOPP水平明顯高于正常人，且腎功能受損者血漿AOPP水平比未出現(xiàn)腎功能損傷者更高[12]。有研究顯示，AOPP水平是影響60歲以下CKD患者頸動(dòng)脈中層-內(nèi)膜厚度和切面內(nèi)膜中層面積的重要因素，高AOPP血癥可能是影響CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生或發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。本研究發(fā)現(xiàn)CKD3期患者已存在AOPP水平升高、頸動(dòng)脈IMT增厚和PWV加快，隨著CKD的進(jìn)展，AOPP水平進(jìn)一步升高，動(dòng)脈粥樣硬化逐漸加重，且糖尿病患者AOPP水平和IMT、PWV均顯著高于非糖尿病患者，與既往研究一致。

FPS是一種水溶性雜聚糖，含有強(qiáng)極性的活性基團(tuán)硫酸酯，是一種強(qiáng)吸附劑，可充分吸附體內(nèi)的一些毒素物質(zhì)，有效清除體內(nèi)過多的氧自由基，具有體內(nèi)抗氧化作用，同時(shí)能改善腎臟病理損傷，延緩腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，改善腎功能[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后，2組患者AOPP、hs-CRP水平及PWV均明顯高于治療前，但FPS組均明顯低于常規(guī)組；2組患者IMT及BUN、SCr水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FPS組IMT及BUN、SCr水平均顯著低于常規(guī)組；2組患者治療前后Hb、ALB水平和治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示FPS既可以保護(hù)中晚期CKD患者腎功能，又可抗氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，且具有良好的安全性，推測(cè)FPS延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展并不是依賴于其延緩腎衰進(jìn)展，可能與抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)等有關(guān)，為其臨床應(yīng)用提供了一定依據(jù)。關(guān)于FPS應(yīng)用劑量與效果的關(guān)系和長(zhǎng)期服用的可行性、有效性還有待進(jìn)一步、大樣本量的研究。