檢測血清ProGRP和NSE在小細(xì)胞肺癌診斷中的意義

唐紅梅 ，陳 洪 ，趙蘭蘭

（1攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川617023；2攀枝花學(xué)院）

肺癌居所有癌癥發(fā)病率及死亡率之首，全球每年發(fā)病約250萬人，每年有超過160萬人死于肺癌，我國2015年新發(fā)肺癌患者733 300人，死亡610 200人，居世界第一[1]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的 15%～20%，大部分患者在就診時已屬中晚期。SCLC細(xì)胞增殖迅速，惡性程度高，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但對化、放療敏感，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要[2]。腫瘤標(biāo)記物已廣泛用于高危人群腫瘤篩選、輔助診斷、療效評價、預(yù)后等，大量研究表明胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和神經(jīng)特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是SCLC敏感、有效的腫瘤標(biāo)記物[3]。本研究選擇2014年8月—2018年5月我院收治的76例SCLC患者，觀察血清ProGRP和NSE水平在監(jiān)測病情變化和治療中的作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 SCLC患者76例中男性60例，女性16例，中位年齡57歲，局限期29例，廣泛期47例。同期收治非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者 135例，其中男性 89例，女性46例，中位年齡69歲，Ⅲ期52例，Ⅳ期83例。肺部良性疾?。╞enign pulmonary disease，BPD）患者 102例，其中男性72例，女性30例，中位年齡67歲。健康對照者125例，其中男性95例，女性30例，中位年齡64歲。各組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。全部患者經(jīng)支氣管鏡、肺穿刺活檢或淋巴結(jié)活檢取得明確的病理學(xué)診斷，SCLC及NSCLC患者符合原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均排除甲狀腺癌、前列腺癌等內(nèi)分泌腫瘤及腎功能衰竭等。

1.2 血清ProGRP和NSE檢測 采集研究對象靜脈血4 mL，3 500 r/min離心10 min分離血清，采用羅氏Cobase 601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀以及配套試劑、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品，檢測ProGRP和NSE濃度。陽性值設(shè)定：ProGRP＞50.0 pg/mL，NSE＞16.3 ng/mL為陽性。

1.3 SCLC患者血清ProGRP和NSE的動態(tài)觀察健康對照組于入組觀察時檢查，SCLC組、NSCLC組、BPD組、在SCLC組、NSCLC組治療前檢查，SCLC患者每周期化療結(jié)束后復(fù)查腫瘤標(biāo)志物；每2周期復(fù)查胸腹部CT等評價療效。全部治療結(jié)束后患者每3個月復(fù)查1次，包括胸腹部CT、血清腫瘤標(biāo)志物等檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組均值比較應(yīng)用方差分析，兩兩比較應(yīng)用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗；ROC工作曲線使用MedCalc軟件分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組間ProGRP和NSE水平比較 SCLC組ProGRP和NSE血清濃度明顯高于NSCLC組、BPD組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），SCLC廣泛期患者ProGRP和NSE水平高于局限期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組血清ProGRP和NSE濃度比較

2.2 各組ProGRP和NSE檢測陽性率比較 SCLC血清ProGRP、NSE以及ProGRP+NSE檢測的陽性率均高于NSCLC組、BPD組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 各組血清ProGRP和NSE陽性率比較 例（%）

2.3 血清 ProGRP、NSE和 ProGRP+NSE檢測對SCLC的診斷價值 通過SCLC組與NSCLC組、BPD組、健康對照組血清ProGRP、NSE及ProGRP+NSE濃度比較，血清ProGRP檢測對SCLC診斷的敏感性、特異性均高于NSE，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示血清ProGRP檢測的診斷價值優(yōu)于NSE；聯(lián)合檢測ProGRP+NSE濃度價值最大，ROC曲線下面積達(dá)92.3%，敏感性為92.1%，陰性預(yù)測值為97.9%。見表 3、圖 1。

圖1 ProGRP、NSE、ProGRP+NSE診斷SCLC的ROC曲線

表3 ProGRP和NSE對SCLC的診斷價值 例（%）

2.4 SCLC患者治療前后血清ProGRP和NSE濃度變化 76例SCLC患者接受2個周期以上化療，化療后ProGRP和NSE濃度及陽性率均出現(xiàn)不同程度下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)合患者療效分析，隨訪1年，在30例疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者中，ProGRP和NSE濃度升高，陽性率分別為90.0%和66.7%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.81，P＜0.05）。

3 討 論

小細(xì)胞肺癌對放療、化療敏感，但易轉(zhuǎn)移、惡性程度高，故早期診斷尤為重要。血液腫瘤標(biāo)記物檢測具有無創(chuàng)、簡便快捷的優(yōu)點(diǎn)，受到患者及臨床醫(yī)生歡迎。目前對小細(xì)胞肺癌特異性和敏感性較高的標(biāo)記物有ProGRP和NSE。GRP是McDonald等于1978年發(fā)現(xiàn)的一種由27個氨基酸組成的類似蛙皮素的羧基末端物質(zhì)[5]。GRP由小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生分泌，并促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖分化，并參與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程。但GRP在血液中不穩(wěn)定，其肽鏈端易被分解酶迅速解降，臨床上難易直接檢測。但GRP前體片段ProGRP在血清中較為穩(wěn)定，且其含量與GRP含量正相關(guān)。研究表明，ProGRP在早期SCLC患者的血清和腫瘤組織均可升高[6-7]。血清ProGRP水平隨SCLC臨床分期增加而升高[8]，化療有效后患者血清ProGRP水平明顯低于化療前[9]。ProGRP水平在SCLC復(fù)發(fā)前35天已開始升高，可作為療效監(jiān)測及監(jiān)測SCLC復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)[10]。NSE是More等于1965年發(fā)現(xiàn)的一種高酸蛋白質(zhì)-糖分解烯醇酶，主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，SCLC患者常過量表達(dá)NSE[11]。1982年Carney等首次報道NSE可作為診斷SCLC的標(biāo)志物，60%～84%SCLC患者血清NSE血清水平升高[12]。

表4 SCLC患者治療前后血清ProGRP和NSE濃度變化

本研究結(jié)果顯示，SCLC組患者血清ProGRP平均水平為478.3 pg/mL，血清NSE平均水平為102 ng/mL，均明顯高于NSCLC組、BPD組、健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SCLC廣泛期患者ProGRP和NSE水平高于局限期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SCLC患者接受2周期以上化療后ProGRP和NSE水平均出現(xiàn)不同程度下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。ProGRP和NSE對在小細(xì)胞肺癌診斷敏感性分別為 78.9%和64.5%，特異性分別為86.2%和 80.4%，聯(lián)合檢查敏感性達(dá)92.1%；復(fù)發(fā)、進(jìn)展患者ProGRP和NSE的陽性率分別為90.0%和66.7%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

總之，檢測ProGRP診斷SCLC的特異性優(yōu)于NSE，是SCLC更理想的腫瘤標(biāo)志物。ProGRP聯(lián)合NSE檢測對SCLC診斷的敏感性更高，并可以反映療效、監(jiān)測復(fù)發(fā)，值得臨床推廣。