腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告分析及啟示*

——陳曉煒 邵玉婷 耿勁松 陳 錢

新興衛(wèi)生技術(shù)是指已經(jīng)通過臨床試驗階段，即將投入醫(yī)療衛(wèi)生體系中使用，或已使用但還沒有被廣泛傳播的藥物、診療設(shè)備等衛(wèi)生技術(shù)[1]。近年來，腫瘤死亡率逐年上升[2]。腫瘤新興技術(shù)不斷涌現(xiàn)，但并非所有新興技術(shù)均能改善健康，且技術(shù)成本效果不清晰，會增加患者和社會醫(yī)療負擔。國外通過衛(wèi)生技術(shù)早期監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)(Early Awareness and Alert Systems，EAAS)，也稱新興衛(wèi)生技術(shù)水平掃描系統(tǒng)(Horizon Scanning System，HSS)，開展了新興衛(wèi)生技術(shù)評估工作[3-4]。

表1研發(fā)/應(yīng)用階段腫瘤新興技術(shù)數(shù)量情況

階段藥品數(shù)量(種)器械/診療技術(shù)數(shù)量(項)尚未出現(xiàn)019預(yù)試驗/2期臨床試驗3363期臨床試驗2078接近臨床應(yīng)用119合計24152

表2腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告的來源機構(gòu)

組織/機構(gòu)名稱縮寫資金來源主要用戶篇數(shù)(篇)英國衛(wèi)生研究所水平掃描中心NIHR-HSRIC英國衛(wèi)生研究所英國衛(wèi)生部、英國衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所264澳大利亞衛(wèi)生技術(shù)政策咨詢委員會HealthPACT澳大利亞政府、澳大利亞衛(wèi)生部澳大利亞政府、各州和領(lǐng)地的衛(wèi)生部門24意大利醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)AGENAS意大利勞動和社會政策部新興技術(shù)政策制定者、臨床醫(yī)護人員、新興技術(shù)研究人員3意大利水平掃描項目IHSP公共資金意大利衛(wèi)生部、威尼托衛(wèi)生局1西班牙衛(wèi)生技術(shù)評估局AETS公共資金西班牙衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)1

國際新興衛(wèi)生技術(shù)信息協(xié)作網(wǎng)(The International Information Network on New and Emerging Health Technologies，EuroScan)是一個早期識別、評估并預(yù)測新興衛(wèi)生技術(shù)對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)影響的全球化平臺，用于傳播新興衛(wèi)生技術(shù)信息，促進循證衛(wèi)生決策。該機構(gòu)編寫的工具書[5]制定了新興衛(wèi)生技術(shù)水平掃描的標準化流程，包括識別用戶、確定時間范圍、識別新技術(shù)、篩選新技術(shù)、為新技術(shù)設(shè)置優(yōu)先級標準、評估新技術(shù)、同行評審、傳播和更新評估信息等。研究表明，我國醫(yī)務(wù)人員對新興醫(yī)療技術(shù)水平掃描系統(tǒng)有較大需求，期望其能夠及時有效識別新技術(shù)。本研究系統(tǒng)分析了EuroScan發(fā)布的腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告，為我國新興衛(wèi)生技術(shù)評估工作提供借鑒。

1 研究方法

1.1 文獻檢索

以“tumor”“cancer”“carcinoma”“sarcoma”“benign”“malignant”為檢索詞，檢索2013年1月-2017年5月發(fā)布于EuroScan的腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告。

1.2 文獻篩選與資料提取

設(shè)計資料提取表，由兩名研究者交叉提取并核對信息，主要包括技術(shù)類型、評估機構(gòu)、技術(shù)所處階段以及所需研究證據(jù)。如果同一篇報告在檢索時間段內(nèi)發(fā)表兩次，則僅保留距目前時間最近的一份。排除未提及有效性、安全性和經(jīng)濟性證據(jù)且未分析技術(shù)影響的報告。

1.3 資料分析

梳理報告機構(gòu)特征，分析腫瘤新興技術(shù)水平掃描時所處的研究或應(yīng)用階段、掃描原因，重點探討掃描所需信息，如證據(jù)類型和結(jié)果指標。通過閱讀、編碼和歸類對資料進行描述性分析。

2 研究結(jié)果

2.1 納入報告

共獲取332份腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告。排除9份已發(fā)表且更新而重復(fù)的報告(僅保留更新版本)，16份未提供足夠信息的報告，1份目標疾病非腫瘤的報告，已用于臨床的11份報告，技術(shù)所處研發(fā)階段信息不明確的2份報告。最終納入293份，其中241份針對藥品，52份針對器械和其他診療技術(shù)。

2.2 所處階段及來源機構(gòu)

EuroScan將技術(shù)所處的研發(fā)/應(yīng)用階段依次分為以下6類：(1)尚未出現(xiàn)(該項技術(shù)在等待相關(guān)機構(gòu)認證，如歐盟CE認證、澳大利亞治療產(chǎn)品注冊局注冊)；(2)實驗階段(處于預(yù)試驗或2期臨床試驗)；(3)探索性階段(處于3期臨床試驗)；(4)接近臨床應(yīng)用；(5)已經(jīng)應(yīng)用于臨床(對技術(shù)自身進行改造、需要改變技術(shù)適應(yīng)癥等)；(6)技術(shù)淘汰。納入分析的技術(shù)涵蓋4個階段，其中19種器械/診療技術(shù)在尚未出現(xiàn)階段就接受了水平掃描(表1)。

納入分析的報告多來自英國衛(wèi)生研究所水平掃描中心，各家水平掃描組織/機構(gòu)的資金來源主要是政府部門和社會公共資金，報告的用戶多為各國衛(wèi)生部門、政策制定者和研究人員(表2)。

2.3 原因分析

不同新興衛(wèi)生技術(shù)有各自的診療優(yōu)勢及目標疾病，腫瘤技術(shù)因其相對有效性或安全性，以及提供創(chuàng)新性方法而具有應(yīng)用價值。水平掃描的主要原因有：可為患者提供額外(新)備選治療/診斷方案(241篇)；較現(xiàn)有技術(shù)具有更高的安全性、有效性或準確性(23篇)；針對目標疾病首次提供治療/診斷方案(13篇)；減少治療成本(5篇)；其他原因如省時(1篇)、克服技術(shù)及地域限制(1篇)、具有區(qū)域優(yōu)先性(3篇)。剩余6篇藥品報告未指出原因。

2.4 證據(jù)分析

2.4.1 技術(shù)特征和適應(yīng)證 納入報告的疾病類型包括腫瘤的分期和分型、腫瘤患病率、患者病死率與生存率、技術(shù)用途(診斷/治療)、技術(shù)所處研究或應(yīng)用階段、備選方案/替代技術(shù)以及技術(shù)許可、報銷和其他批示信息。

通常情況下，藥品的水平掃描報告提及適應(yīng)癥、給藥途徑、用量、療程和作用機制。器械或診療技術(shù)報告提及技術(shù)自身特征、作用機制和技術(shù)適用情境。如果某項技術(shù)的應(yīng)用對外部環(huán)境具有特定要求，亦會在報告中體現(xiàn)，如基于探針的共聚焦激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)在確診疑似尿路惡性腫瘤時，需要醫(yī)療機構(gòu)在操作室配備膀胱鏡或輸尿管鏡手術(shù)。

2.4.2 臨床研究證據(jù) 分析表明，一篇腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告涵蓋多個來源信息。包括通過正式發(fā)表的期刊獲取已完成的臨床試驗信息(94篇)；從試驗注冊機構(gòu)的網(wǎng)站獲取在研臨床試驗信息(246篇)；由研發(fā)者或廠家直接提供技術(shù)的臨床試驗或其他已有信息(112篇)；通過會議摘要補充獲取暫未全文發(fā)表的臨床試驗信息(51篇)；新聞報道、評論、報告、管理文件和信函(6篇)。

腫瘤新興技術(shù)的臨床有效性和安全性證據(jù)通常來自不同試驗類型的臨床試驗，僅4篇報告提及系統(tǒng)評價/Meta分析。藥品報告中常見的證據(jù)類型是臨床隨機對照試驗(198篇)、非隨機對照試驗(39篇)和無對照臨床試驗(66篇)。只有當臨床試驗處于完成階段或成果已發(fā)表階段，水平掃描報告才具體描述其臨床結(jié)果。正在開展的臨床研究信息包括臨床試驗階段、試驗類型、參與者、隨訪時間和臨床結(jié)局指標。

器械/診療技術(shù)報告的證據(jù)類型因試驗類型的不同而不同。治療學相關(guān)器械/技術(shù)證據(jù)通常來自前瞻性的臨床隨機對照試驗和非隨機對照試驗；醫(yī)用設(shè)備證據(jù)還可補充獲取來自病例系列回顧信息；診斷學技術(shù)證據(jù)多來自橫斷面研究和病例對照研究；改善患者預(yù)后技術(shù)證據(jù)則多來自主動監(jiān)測的結(jié)果、回顧性隊列研究和橫斷面研究。

藥品報告的臨床結(jié)局主要包括技術(shù)的安全性/耐受性、腫瘤完全/部分反應(yīng)率、無進展生存期、生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率、患者生活質(zhì)量。器械/診療技術(shù)報告的結(jié)果指標除了技術(shù)的安全性/耐受性，還包括體現(xiàn)技術(shù)性能的指標，如診斷準確度(敏感度、特異度、預(yù)測值、似然比)和器械治療所需時間。

2.4.3 經(jīng)濟學評價 器械/診療技術(shù)水平掃描報告中，4種技術(shù)開展了成本效果分析(乳腺癌基因檢測、結(jié)直腸癌的生物標志物檢測、非家族性乳腺癌個體風險評估技術(shù)、宮頸癌篩查自取樣技術(shù))、兩種技術(shù)開展了成本效用分析(腫瘤微波消融技術(shù)、核磁共振篩查前列腺癌)、1種技術(shù)開展了成本效益分析(自動乳腺超聲診斷系統(tǒng))。上述7篇報告中的經(jīng)濟學評價均來自已經(jīng)發(fā)表的文獻(包括論文全文和會議摘要)。并未有藥品的水平掃描報告提及經(jīng)濟學評價。水平掃描委員會對經(jīng)濟學評價所選用的模型，以及成本、效果或效用的數(shù)據(jù)來源、開展的敏感度分析進行評估，分析證據(jù)的不確定性并提出現(xiàn)階段該項技術(shù)是否具有經(jīng)濟性結(jié)論。例如，委員會認為非家族性乳腺癌個體風險評估技術(shù)的兩項經(jīng)濟學評價方法存在問題，結(jié)果的可重復(fù)性差，現(xiàn)有證據(jù)不足以證明該項技術(shù)的成本效果。

2.4.4 技術(shù)影響 技術(shù)影響是由水平掃描研究者對患者、醫(yī)療服務(wù)、成本和資源利用以及技術(shù)等影響的不確定性進行評估。

影響患者的結(jié)果指標包括病死率/生存期，能否改善癥狀/防止失能和其他方面(如減輕不良反應(yīng)、緩解痛苦、降低輻射風險)。

影響醫(yī)療服務(wù)的結(jié)果指標包括對現(xiàn)有醫(yī)療服務(wù)的利用，是否需要對醫(yī)療服務(wù)進行重組(如將治療模式向多科室聯(lián)合治療轉(zhuǎn)變)，是否促使新醫(yī)療服務(wù)需求產(chǎn)生(如泰瑞沙增加了患者對基因檢測的服務(wù)需求，因為該藥物適用于T790M基因突變引起的EGFR-TKI耐藥型腫瘤患者，T790M基因突變并非腫瘤患者的常規(guī)檢測項目)。

技術(shù)的經(jīng)濟性還體現(xiàn)在對成本(包括治療成本和其他成本)和資源利用的影響。與替代治療技術(shù)相比，其單位成本不確定。器械/診療技術(shù)水平的結(jié)果指標包括技術(shù)購置成本，技術(shù)使用和維護成本(如PET/CT的維護費用)，基建成本(如為核磁共振引導的自適應(yīng)放療系統(tǒng)建造房屋)，醫(yī)療機構(gòu)人力成本(如需要進行人員培訓)和其他方面(如新技術(shù)的應(yīng)用會讓醫(yī)療服務(wù)預(yù)約時間更加靈活，從而減少患者到醫(yī)院的交通成本，又如腫瘤預(yù)后的分子檢測技術(shù)通過早期識別低風險人群從而減少醫(yī)療支出)。

技術(shù)影響的不確定性是由臨床醫(yī)學專家在分析水平掃描報告之后補充提出。例如，關(guān)于阿法替尼作為二線藥物治療晚期或轉(zhuǎn)移性的鱗狀細胞非小細胞肺癌，專家認為即便研究結(jié)果有統(tǒng)計學意義，現(xiàn)有證據(jù)仍不足以推薦臨床應(yīng)用，并且指出PD1/PDL1抑制劑的應(yīng)用將會對阿法替尼等酪氨酸激酶抑制劑的使用產(chǎn)生影響。

2.4.5 其他 器械/診療技術(shù)的報告除了上述信息，還對比了該項技術(shù)應(yīng)用的國際現(xiàn)狀，并將技術(shù)的應(yīng)用情況分為3類：正在試驗階段或試驗完成、限制性應(yīng)用以及廣泛使用。此外，10份器械/診療技術(shù)水平掃描報告提及技術(shù)對倫理、社會、法律、政治或文化的影響。主要體現(xiàn)在：技術(shù)應(yīng)用的公平性(高昂的自付費用)，技術(shù)的可及性(如邊遠地區(qū)、僅部分地區(qū)或具備特定技能的醫(yī)療機構(gòu)實施該項技術(shù))，樣本送檢所需等候時間過長延誤臨床決策，假陽性或假陰性結(jié)果產(chǎn)生的嚴重后果，基因測序產(chǎn)生的隱私問題。

3 討論

3.1 專業(yè)機構(gòu)開展新興技術(shù)水平掃描

結(jié)果顯示，英國的報告篇數(shù)最多，其他國家均較少。這可能是由于納入的報告多來自英國NIHR-HSRIC，與不同機構(gòu)新興技術(shù)水平掃描的優(yōu)先重點領(lǐng)域有關(guān)。不同的機構(gòu)工作范圍不同，英國NIHR-HSRIC掃描的范圍涵蓋新興藥品、疫苗、醫(yī)療器械、診斷技術(shù)、康復(fù)治療和公共衛(wèi)生干預(yù)措施，澳大利亞HealthPACT和西班牙AETS掃描非藥品類技術(shù)(如設(shè)備和診斷技術(shù))，意大利AGENAS則掃描醫(yī)用設(shè)備、診療操作和組織管理模式，意大利IHSP僅掃描藥品[5-6]。而腫瘤新興技術(shù)以藥品居多。政府資助的水平掃描工作有助于確保信息的客觀和中立。

水平掃描機構(gòu)通過早期識別、評估新興衛(wèi)生技術(shù)并預(yù)測其對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的影響，確保技術(shù)在廣泛傳播和應(yīng)用之前，能夠在正確的時間接受評估，避免患者接受無效和不安全的技術(shù)，促進技術(shù)準入與管理的科學決策[7]。以英國NIHR-HSRI為例，該機構(gòu)的水平掃描報告提供了新興衛(wèi)生技術(shù)預(yù)警信息，為英國醫(yī)療服務(wù)體系是否采用新興衛(wèi)生技術(shù)及英國衛(wèi)生政策制定提供決策支持，如運用水平掃描探尋減緩或阻止遺傳性視網(wǎng)膜病患者疾病進展的新興技術(shù)[8]，能夠識別早期診斷和監(jiān)測慢性阻塞性肺疾病患者預(yù)后的新興技術(shù)[9]。

新興衛(wèi)生技術(shù)水平掃描工作在技術(shù)準入方面也得到了應(yīng)用。如隸屬于韓國的循證醫(yī)療合作局的技術(shù)評估中心，通過水平掃描預(yù)測運用聚氨酯支架植入治療部分半月板損傷產(chǎn)生的影響[10]。

3.2 腫瘤新興技術(shù)在生命周期早期接受掃描

本研究僅分析腫瘤新興衛(wèi)生技術(shù)水平掃描報告，納入分析的藥品多處于3期臨床試驗階段，數(shù)種器械/診療技術(shù)在尚未出現(xiàn)階段就接受了水平掃描。腫瘤新興技術(shù)相較于其他類別新興衛(wèi)生技術(shù)，主要體現(xiàn)在該技術(shù)側(cè)重于改善患者的總生存期、無進展生存期以及腫瘤的完全/部分反應(yīng)率等與腫瘤密切相關(guān)的指標。然而，無論是何種衛(wèi)生技術(shù)，水平掃描工作多聚焦于技術(shù)的生命周期早期[11]。在腫瘤新興技術(shù)未獲得上市許可或未進入臨床使用前，水平掃描可提供腫瘤新興技術(shù)簡潔、快速和持續(xù)更新的信息。

3.3 腫瘤新興技術(shù)水平掃描是技術(shù)評估的早期階段

新興技術(shù)水平掃描是衛(wèi)生技術(shù)評估流程中的早期環(huán)節(jié)，水平掃描報告有別于標準的衛(wèi)生技術(shù)評估報告[5，12]。水平掃描與標準的衛(wèi)生技術(shù)評估目的不同，需要采用不同的方法開展。研究結(jié)果表明，腫瘤新興技術(shù)的水平掃描既需要相關(guān)臨床原始研究，也需要從技術(shù)生產(chǎn)廠家、臨床試驗注冊機構(gòu)等補充獲取技術(shù)的特征或在研的臨床試驗信息。然而，標準的衛(wèi)生技術(shù)評估其證據(jù)來源主要是二次研究證據(jù)(如系統(tǒng)評價/Meta分析)、設(shè)置對照組的臨床原始研究證據(jù)(如臨床隨機對照試驗)、經(jīng)濟學評價(如成本效果分析)。

本研究發(fā)現(xiàn)，器械/診療技術(shù)水平掃描報告的經(jīng)濟學評價較少，分析原因可能是水平掃描優(yōu)先掃描對患者、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)有重大影響的新興衛(wèi)生技術(shù)，或是具有代表性的新興衛(wèi)生技術(shù)[13]，而這些技術(shù)尚未在臨床廣泛使用，導致其成本效果信息不清晰，缺乏經(jīng)濟學評價結(jié)果，因此在腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告中技術(shù)的經(jīng)濟性主要體現(xiàn)成本和資源利用。此外，分析報告中的經(jīng)濟學評價發(fā)現(xiàn)，此部分信息來自已經(jīng)發(fā)表的文獻，均是完整的經(jīng)濟學評價，水平掃描委員會評估證據(jù)的不確定性并提出推薦意見。在衛(wèi)生技術(shù)迅速發(fā)展的背景下，決策者需要在技術(shù)實施之前進行早期決策，水平掃描提供的信息雖不及詳盡的衛(wèi)生技術(shù)評估報告，但是能夠幫助決策者預(yù)測技術(shù)價值。

3.4 腫瘤新興技術(shù)水平掃描需要多維度信息

通過分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤新興技術(shù)水平掃描綜合分析了技術(shù)的特征和適應(yīng)癥、臨床研究證據(jù)、經(jīng)濟性證據(jù)和技術(shù)影響，體現(xiàn)了新興技術(shù)的多種屬性。提示完成一篇系統(tǒng)化的新興技術(shù)水平掃描報告，需要基于多維度的信息對技術(shù)的影響進行分析和預(yù)測。

技術(shù)影響分析提示，除了有效性和經(jīng)濟性等維度的證據(jù)以及在研試驗或廠家提供的信息，在技術(shù)影響的不確定性方面還充分考慮了臨床醫(yī)學專家的觀點，因為臨床醫(yī)學專家能夠有效地解讀臨床研究證據(jù)，并將證據(jù)與臨床實踐緊密結(jié)合。此外，臨床醫(yī)學專家能夠洞察潛在的新興技術(shù)，提供新興技術(shù)列表供水平掃描機構(gòu)遴選，這在新興技術(shù)的水平掃描過程中發(fā)揮著重要作用[11]。分析發(fā)現(xiàn)，僅HealthPACT發(fā)布的報告設(shè)有“建議”的欄目，整合了新興技術(shù)的各維度證據(jù)以及決策情境，明確提出是否支持該技術(shù)準入、公共投資或是應(yīng)用于臨床實踐的推薦意見。其余機構(gòu)的腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告對于技術(shù)的特征和適應(yīng)證、臨床研究證據(jù)、技術(shù)的影響、經(jīng)濟性和其他信息進行描述，分別針對各個維度的信息進行分析并得出結(jié)論(如技術(shù)安全有效)，并沒有對新興技術(shù)的多種屬性進行整合并提出推薦意見。在此情況下，由決策者基于新興技術(shù)現(xiàn)有的各維度證據(jù)對技術(shù)進行合理地權(quán)衡和取舍。

4 啟示

EuroScan的新興技術(shù)水平掃描成員機構(gòu)在國家或地區(qū)支持下成立，由國家級/地區(qū)級部門或社會提供資金，服務(wù)于各國衛(wèi)生部門、政策制定者和研究人員，在衛(wèi)生政策制定中起著重要作用。我國醫(yī)務(wù)人員對新興醫(yī)療技術(shù)有較高的信息需求，然而已有信息渠道尚不能完全滿足[14]。為決策者提供及時準確的新興技術(shù)信息至關(guān)重要，建立我國新興衛(wèi)生技術(shù)早期監(jiān)測系統(tǒng)迫切且重要[15]。建議：一是建立健全新興衛(wèi)生技術(shù)水平掃描機制，加快國家級本土化新興衛(wèi)生技術(shù)水平掃描系統(tǒng)的構(gòu)建，識別、追蹤、整合和更新新興衛(wèi)生技術(shù)的信息，為決策者對于新興衛(wèi)生技術(shù)的準入和推廣應(yīng)用提供決策支持。二是加強合作網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，促進國際間及各機構(gòu)內(nèi)部合作交流。充足的人力物力支持也是水平掃描正常實施的必備條件，故國家及地方衛(wèi)生行政部門應(yīng)加大資源投入以確保系統(tǒng)順利運作。三是對成員機構(gòu)和會員公開新興技術(shù)水平掃描報告，讓技術(shù)在生命周期早期階段信息可及。

借鑒EuroScan的腫瘤新興技術(shù)水平掃描報告，提供新興技術(shù)特征和適應(yīng)證信息，列舉通過多渠道獲取的臨床研究證據(jù)，指出技術(shù)的有效性和安全性并且描述正在開展的試驗信息。同時，探討新興技術(shù)對患者、醫(yī)療服務(wù)以及對成本和資源利用產(chǎn)生的影響和影響的不確定性，并且在必要時對比新興技術(shù)的國際應(yīng)用現(xiàn)狀。確保新興技術(shù)的各維度信息可溯源，為新興技術(shù)的準入、應(yīng)用以及后續(xù)開展的研究提供參考證據(jù)。