腸道支架植入術(shù)后卡培他濱聯(lián)合恩度治療晚期結(jié)腸癌的臨床研究

王帥兵 郭茜 武振明 劉軍 齊秀恒

結(jié)腸癌是常見的惡性腫瘤，部分患者以腸梗阻為首發(fā)癥狀就診。自膨型金屬支架能安全有效地解除結(jié)腸癌腸梗阻，與急診手術(shù)比較更能為后續(xù)治療創(chuàng)造有利條件［1］。恩度是我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤血管靶向藥物，通過抑制血管內(nèi)皮細胞遷移腫瘤新生血管生成，在氟尿嘧啶單藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度抗腫瘤血管生成，有望提高結(jié)腸癌患者療效。本研究觀察腸道支架植入術(shù)治療結(jié)腸癌伴腸梗阻且后續(xù)給予卡培他濱聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2017年1月收治的不能手術(shù)切除且伴腸梗阻的晚期（根據(jù)AJCC/UICC結(jié)腸癌TNM分期為Ⅳ期）結(jié)腸癌患者，均經(jīng)腸鏡病理檢查證實，預(yù)計生存期≥3個月，行腸道支架植入術(shù)治療后ECOG評分≤2分。排除合并其他惡性腫瘤及伴嚴重心肺疾病、肝腎功能異常、有出血風(fēng)險、骨髓功能不良等不能耐受支架植入術(shù)或難以耐受化療者?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 治療方法

1.2.1 腸道支架植入術(shù) 行血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖等常規(guī)檢查確定無手術(shù)禁忌證。術(shù)中患者取左側(cè)臥位，在數(shù)字減影血管造影機（DSA）透視下經(jīng)肛門插入超長超滑導(dǎo)絲，循導(dǎo)絲置入造影管，注射60%泛影葡胺，確定狹窄段長度，選擇支架（韓國美泰克公司生產(chǎn)的CHOOSTENT腸道支架）。循硬導(dǎo)絲放入置入器，確保支架上下緣超出狹窄段兩端各約2 cm，再次行造影檢查確定支架留置部位無誤、膨脹良好、腸道無狹窄段。

1.2.2 化療方案 治療組患者行腸道支架植入術(shù)后1周給予卡培他濱+恩度方案化療：卡培他濱1 250 mg/m2，口服，每天2次，d1～14；恩度15 mg加入500 mL生理鹽水，靜脈滴注，每天 1 次，d1～14；21 d 為 1 個周期，共6個周期。對照組患者行腸道支架植入術(shù)1周后接受卡培他濱單藥化療，用藥劑量、周期同治療組。

1.3 療效評價

所有患者分別于支架植入術(shù)后2～3個月復(fù)查CT，每2個周期化療復(fù)查CT，6個周期化療后評價近期療效。療效按照RECIST標準（1.0版）評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。以CR+PR計算總有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評價標準評定，分為0～Ⅳ級。末次隨訪時間為2017年12月31日。計算兩組患者中位無疾病進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）。無疾病進展生存期定義為入組至出現(xiàn)疾病進展或死亡的時間，總生存期定義為入組至患者死亡、失訪或至隨訪結(jié)束。2年以內(nèi)3個月復(fù)查1次，2年后6個月隨訪1次，5年后12個月隨訪1次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier進行生存分析，組間差異比較采用Log-rank檢驗。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

共80例患者符合標準納入研究，最終完成治療79例，其中治療組39例（1例患者轉(zhuǎn)院治療），對照組40例。79例患者中，男性51例，女性28例，年齡49～76歲，平均年齡61.3歲；肝臟轉(zhuǎn)移66例，肺轉(zhuǎn)移24例；局部嚴重侵犯（T4b）42例；右半結(jié)腸癌18例，左半結(jié)腸癌61例。兩組患者性別、年齡、病理類型、ECOG評分等臨床病理資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%）］

（續(xù)表）

2.2 兩組患者近期療效比較

兩組患者的腸道支架均成功植入，術(shù)后即刻或1～3 d恢復(fù)排便。術(shù)后14～60 d 5例患者再次腸梗阻，其中治療組2例，對照組3例，再次放置支架后解除梗阻，未影響后續(xù)治療?；?個周期后復(fù)查CT評價近期療效，其中治療組獲CR 1例、PR 17例、SD 9例、PD 12例，對照組CR獲0例、PR 12例、SD 8例、PD 20例。治療組總有效率為46.15%，高于對照組的30.00%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.921，P=0.087）。治療組疾病控制率為69.23%，亦高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.978，P=0.046）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療組患者白細胞減少、血小板減少、手足綜合征、惡心嘔吐、腹瀉等發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。至隨訪結(jié)束，兩組均未出現(xiàn)支架移位、大出血等并發(fā)癥。兩組患者腸道支架植入術(shù)相關(guān)不良事件如高血壓、心血管事件、腸道出血等發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］

2.4 生存分析

治療組中位PFS較對照組延長3個月（16個月vs 13個月，χ2=15.81，P＜0.01），見圖 1A；中位 OS 較對照組延長 6 個月（25個月vs 19個月，χ2=24.19，P＜0.01），見圖1B。

圖1 兩組患者無疾病進展生存曲線和總生存曲線

3 討論

腸道支架植入術(shù)是結(jié)腸癌患者簡單有效的解除腸梗阻的方法，臨床常用鈦鎳記憶合金支架，其具有形狀記憶特性，低溫時易塑形，便于放置，進入人體后，隨溫度升高可恢復(fù)變形前的形狀，達到支撐腸梗阻段的目的。目前已有諸多關(guān)于腸道支架應(yīng)用的報道［2-3］。一項薈萃分析顯示，結(jié)直腸支架植入術(shù)的成功率高達96.2%，臨床緩解率達92.0%［4］。石磊等［5］薈萃分析10項臨床隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)與急診手術(shù)相比，急性梗阻性結(jié)直腸癌腸道支架植入術(shù)療效較好，且安全可靠。本研究在DSA引導(dǎo)下，成功為80例結(jié)腸癌患者放置腸道支架，患者即刻或1～3 d恢復(fù)排便，未發(fā)生大出血、嚴重疼痛等反應(yīng)。由于腫瘤進展，本組5例患者再次出現(xiàn)腸梗阻，經(jīng)再次放置支架解除。直至隨訪結(jié)束，均未出現(xiàn)支架移位，說明腸道支架置入術(shù)可有效解除結(jié)腸癌腸梗阻，植入成功率及臨床緩解率均較高。

恩度是我國自主研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑制素，性質(zhì)穩(wěn)定，抗血管生成作用效果較好，目前已廣泛應(yīng)用于肺癌［6］、乳腺癌［7］、鼻咽癌［8］、膽系腫瘤［9］、胃癌［10］等腫瘤治療。有研究評估恩度（劑量遞增）治療晚期結(jié)直腸癌患者的劑量限制性毒性和最大耐受劑量，發(fā)現(xiàn)恩度與mFOLFOX6方案聯(lián)合治療，患者耐受性良好［11］。另一項研究顯示FOLFIRI聯(lián)合恩度治療可獲得較高的總體反應(yīng)率和較長的PFS，且不增加無法耐受的不良反應(yīng)［12］。郭茜等［13］研究亦發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合恩度可提高老年晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效和生存率。本研究結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合恩度治療組患者總有效率有升高趨勢，疾病控制率明顯高于對照組，進一步隨訪觀察兩組患者的OS及PFS，發(fā)現(xiàn)治療組中位OS較對照組延長6個月，中位PFS延長3個月。在不良反應(yīng)方面，治療組患者白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉等發(fā)生率與對照組相當。鑒于本組患者均接受腸道支架植入術(shù)，局部腫瘤可能受支架壓迫，且支架可能對腸道產(chǎn)生刺激反應(yīng)，加用恩度是否增加心臟疾病、腸道穿孔、消化道大出血等不良反應(yīng)值得關(guān)注。為此本研究進一步分析兩組患者高血壓、心血管事件、消化道大出血等不良事件的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均未出現(xiàn)腸道穿孔病例。綜上認為卡培他濱聯(lián)合恩度治療腸道支架植入術(shù)的晚期結(jié)腸癌患者安全可行，治療效果優(yōu)于卡培他濱單藥治療。分析可能有以下原因：⑴恩度可能通過抑制新生血管生成，從而促進腫瘤細胞凋亡；⑵恩度可能在發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用的同時改變癌細胞紊亂的血管生長，使腫瘤血管正常化，讓化療藥物更容易進入腫瘤細胞發(fā)揮作用；⑶恩度與卡培他濱聯(lián)合治療起協(xié)同抗腫瘤作用。

綜上所述，腸道支架植入術(shù)是結(jié)腸癌患者有效的解除腸梗阻方法，植入成功率及臨床緩解率均較高。腸梗阻解除后，相對于卡培他濱單藥治療，卡培他濱聯(lián)合恩度治療可取得較好療效，患者均可耐受，但本研究例數(shù)較少，腸道支架植入術(shù)的長期療效及腫瘤學(xué)安全性還需進一步證實。