慢性應激與神經(jīng)再生的關系

田潔

摘要：以下簡要介紹了慢性應激下的現(xiàn)代疾病，慢性應激導致的相關抑郁樣行為及其潛在的內(nèi)部機制，說明了慢性應激與抑郁于當代的研究意義；并試著闡述慢性應激與神經(jīng)再生的關系，慢性應激對大腦結構及神經(jīng)突觸可塑性的影響，以及相關分子的參與，為今后的研究提供一定方向。

關鍵詞：慢性應激 精神分裂 神經(jīng)再生

一、慢性應激

（一）慢性應激下的現(xiàn)代疾病

慢性應激造成身體內(nèi)環(huán)境失調(diào)，會引發(fā)一些現(xiàn)代疾病。長期處于慢性應激下的機體一直處于壓力狀態(tài)，可能造成失眠，促使癌癥擴散，引發(fā)精神分裂。

失眠是比較常見的現(xiàn)代病，患者入睡困難，睡眠質量不高，或缺少深度睡眠。失眠可能是間歇性的，其反復發(fā)作通常與應激性事件的出現(xiàn)有關。有研究表明應激激素通過影響淋巴系統(tǒng)從而促使癌癥擴散，而壓力也會導致肺癌耐藥性發(fā)生，加速癌細胞的生長；也有證據(jù)表明應激反應和癌癥患者死亡的增加及動物晚期的癌癥發(fā)展有關。精神分裂癥被認為是一種多因素腦病變，涉及許多生物化學途徑的缺陷。由于這種疾病的異質性，SZ患者對SZ的當前藥理學治療顯示出可變的反應。而壓力在SZ的病理生理學途徑和治療反應中起重要作用。具體來說，壓力與精神分裂癥（SZ）癥的發(fā)展及其潛在的治療靶點有關，下丘腦平行-腎上腺（HPA）軸是應激反應的核心，HPA軸的功能異常與SZ相關，如首發(fā)精神病，急性或臨床穩(wěn)定的慢性精神病等。非典型抗精神病藥（Atypical antipsychoticdrugs，AAPD）可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體腎上腺素軸的應激反應，并通過靶向前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）和海馬對應激施加治療效果。

（二）慢性應激導致抑郁樣行為

許多科學家都認為，壓力在抑郁癥的發(fā)病機制中起著非常重要的作用，在許多動物實驗中也證明，相當壓力下會引發(fā)一系列行為改變，也會出現(xiàn)相當部分的抑郁樣行為?！靶睦怼迸c“物理”兩類大腦壓力源引發(fā)大腦獨特的反應，進而帶來相關行為改變。常見的探討壓力改變行為的動物研究中，在一定周期的慢性不可見心理刺激或是身體刺激（如慢性疼痛）的作用下，動物會出現(xiàn)體重減輕，快感缺失，活動程度明顯降低，反應遲鈍等類似抑郁樣行為，一部分動物也會有焦躁不安或是敏感易怒的表現(xiàn)。

應激激素糖皮質激素可以誘導5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，而應激誘導的單胺前體耗竭，導致5-羥色胺（HT），腎上腺素能受體功能障礙，亦影響與焦慮，抑郁和記憶的相關腦區(qū)。最近，越來越多的數(shù)據(jù)表明，星形膠質細胞結構可塑性（如星形膠質細胞的突出長度和體積）在長期暴露于壓力下被破壞，這可能是壓力誘導的抑郁樣行為的潛在機制。抑郁癥的病理生理學雖仍不清楚，但是累積的證據(jù)暗示是由于腦中單胺能傳遞受到干擾，而一些研究表明神經(jīng)肽多樣化家族的成員也可能參與其中。在大鼠中，神經(jīng)肽甘丙肽與去甲腎上腺素和5-羥色胺共表達，并調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質的信號傳導。

應激與抑郁之間的聯(lián)系不是單向的，也不是一成不變的。早期的不利條件和慢性應激尤其有可能導致抑郁。在應激與抑郁的鏈接中的許多心理介質是已知的，聯(lián)系到神經(jīng)結構和功能的HPA軸功能失調(diào)是中心主題，許多研究將重點放在與抑郁有關的慢性應激以及慢性應激的發(fā)展特點和神經(jīng)生物學機制上。

（三）慢性應激與抑郁于現(xiàn)代的研究意義

慢性應激是導致抑郁的一個重要原因，抑郁是當代特別值得關注的一個研究課題。抑郁癥在現(xiàn)今生活中扮演了一個不容忽視的角色。不同程度的焦慮與抑郁困擾著不同年齡層的各種人群，并造成了不同程度的后果。尤其當今社會，發(fā)展速度越來越快，經(jīng)濟加速增長，生活節(jié)奏變快，壓力也越來越大，涉及各個方面，各個層次，工作，生活，青少年學習，一系列應激事件接踵而至，持續(xù)時間長。慢性應激可引起的身體內(nèi)物質的改變，大腦的改變在很多相關研究中已有呈現(xiàn)，這是一個值得我們再三關注的有價值的課題。

二、慢性應激與神經(jīng)再生

慢性應激能有效抑制成人神經(jīng)發(fā)生，這可能是由于增加的糖皮質激素釋放而導致。有研究發(fā)現(xiàn)增加腦部水平的5-羥色胺能增強齒狀回腦神經(jīng)發(fā)生的基礎率，同時表示應激誘導的齒狀回腦神經(jīng)發(fā)生的減少是抑郁發(fā)作中的一個重要的因素，而增加5-羥色胺神經(jīng)傳遞能部分通過增加齒狀腦回神經(jīng)發(fā)生起作用，從而促進從抑郁癥恢復。也有研究表明下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的刺激和高水平的糖皮質激素會降低了大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的產(chǎn)生，以及嚙齒動物海馬的神經(jīng)發(fā)生。

有大量證據(jù)表明，慢性壓力和神經(jīng)元易損性是導致與年齡相關的病理學相關的事件，如阿爾茨海默病。為了應對持續(xù)的壓力。大腦經(jīng)歷了一系列復雜的細胞和分子變化，導致適應不良的重塑，這種改變以諸如學習和記憶障礙的方式呈現(xiàn)。慢性應激過程中神經(jīng)元的變化，NMDA受體（NMDAR）介導的Ca2+內(nèi)流是突觸可塑性和學習記憶的主要細胞機制，并且可能通過Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性腺苷酸環(huán)化酶（AC）和神經(jīng)元一氧化氮合酶（一氧化氮合酶）影響環(huán)狀AMP（cAMP）/環(huán)狀GMP（cGMP）nNOS）相關烏苷酸環(huán)化酶（GC）。有研究發(fā)現(xiàn)慢性應激損害小鼠的海馬依賴性認知功能和神經(jīng)可塑性。隨后的研究支持慢性應激影響海馬突觸NMDAR依賴性nNOS和CaMKII產(chǎn)生的意識形態(tài)，從而導致神經(jīng)元PDE2活性增強。這種增強的PDE2活性加速了cAMP/cGMP向腺苷和烏苷的代謝，導致學習和記憶過程的整體損害。選擇性PDE2抑制劑Bay 60-7550通過增強cAMP/PKA和/或cGMP/PKG的形成改善認知缺陷和海馬樹突狀結構改變，導致轉錄因子和突觸相關蛋白表達的下游增加。壓力激素可通過其對可塑性相關蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子如c-fos，Egr-1，Arc和BDNF的功能和表達的有害影響來影響神經(jīng)元的發(fā)芽和生長。暴露于壓力會降低海馬中的BDNF表達。然而，并非所有的可塑性相關蛋白對所有應激刺激都具有相同的響應。

同樣許多研究表明慢性應激誘導下的抑郁導致海馬體積減少：然而，這些研究結果并不是一致的。在所有這些情況下，已經(jīng)表明這可能與HPA功能障礙和增加的海馬中的糖皮質激素濃度有關，導致神經(jīng)元變性。最近的證據(jù)表明這些變化可能是可逆的，抑郁癥的神經(jīng)發(fā)生假說的支持者認為這些體積變化可能是由于新細胞生產(chǎn)速率的變化。研究表明影響神經(jīng)元分化的基因因素可能會導致慢性疼痛感的增加，通過延長脊髓神經(jīng)元的不成熟和興奮期來實現(xiàn)。這些新神經(jīng)元的產(chǎn)生和成熟與痛覺行為的時間歷程和調(diào)制有關，并且短暫地模仿了在基因改造動物模型中出現(xiàn)的慢性疼痛的細胞和行為條件。這表明，在脊髓背角的任何時候出現(xiàn)的不成熟的神經(jīng)元數(shù)目，都是對痛感敏感的調(diào)節(jié)。而這些神經(jīng)元在正常和受傷狀態(tài)之間的波動，是對痛感敏感的動態(tài)調(diào)節(jié)劑。