清胰湯聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺對重癥急性胰腺炎伴腸功能衰竭患者血清內(nèi)毒素、胃動素和腸黏膜功能的影響*

陳有超 楊 樂 杜益娟 閆 艷 耿 琪 寧婉芬

（陜西省西安惠安醫(yī)院，陜西 西安 710302）

重癥急性胰腺炎（SAP）屬于消化系統(tǒng)疾病，其臨床特點是腹痛、血和尿淀粉酶升高以及惡心嘔吐等，其發(fā)病率呈上升趨勢，且死亡率較高。據(jù)統(tǒng)計［1］，SAP在急性胰腺炎（AP）中所占比例為20%～30%，而死亡率則高達(dá)30%，治療不及時可引起多器官功能衰竭，尤其是腸功能衰竭，不僅加重病情，而且增加治療難度。目前丙氨酰谷氨酰胺是臨床治療SAP伴腸功能衰竭患者常用藥物，其能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，維持腸黏膜穩(wěn)定性，改善臨床癥狀［2］。近年來中醫(yī)在治療消化系統(tǒng)方面具有獨特優(yōu)勢，針對其發(fā)病機(jī)制的環(huán)節(jié)和因素，對疾病進(jìn)行分型并給予個性化辨證論治，不僅能夠保護(hù)腸黏膜，還能降低病死率，改善預(yù)后［3］。清胰湯是經(jīng)本院長期實踐得出的經(jīng)驗方劑，具有通腑泄熱、舒經(jīng)活絡(luò)、行氣止痛等功效［4］?；诖耍狙芯吭诒滨９劝滨０坊A(chǔ)上聯(lián)合清胰湯治療SAP伴腸功能衰竭患者，并觀察治療后腸黏膜功能，旨在為患者中西醫(yī)結(jié)合治療方案的選擇提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷參照《中國急性胰腺炎診治指南》［5］中SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)及《胃腸道功能障礙及衰竭的診斷和治療》［6］中關(guān)于腸功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～70歲；中醫(yī)證型均為肝郁氣滯證；依從性好，配合本研究；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝、膽、腎等系統(tǒng)疾病者；對本研究所用藥物過敏者；存在傳染性或感染性疾病者；合并消化系統(tǒng)惡性腫瘤者；存在言語、意識以及認(rèn)知功能障礙者；妊娠期或哺乳期婦女；合并膽管梗阻者；存在手術(shù)指征者；近1周內(nèi)接受藥物系統(tǒng)治療者。

1.2 臨床資料 選擇2016年6月至2017年12月本院收治的SAP伴腸功能衰竭患者88例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組各44例。研究組男性26例，女性18例；年齡29～68歲，平均（46.54±10.32）歲；病程 1～6 d，平均（3.28±0.74） d；體質(zhì)量 54～79 kg，平均（65.43±8.14）kg；CT 分級中 D 級 31 例，E級13例；發(fā)病原因中膽源性17例，暴飲暴食12例，酒精性8例，高脂血癥性5例，其他2例。對照組男性29例，女性 15 例；年齡 27～64 歲，平均（46.38±10.20）歲；病程 1～7 d，平均（3.34±0.75） d；體質(zhì)量 52～78 kg，平均（65.69±8.27）kg；CT分級中 D 級 34例，E 級 10例；發(fā)病原因中膽源性18例，暴飲暴食13例，酒精性7例，高脂血癥性4例，其他2例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予糾正水/電解質(zhì)紊亂、禁食、抗感染、胰酶抑制劑、抗生素以及營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組采用丙氨酰谷氨酰胺（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20044965，規(guī)格 50 mL）治療。20 g丙氨酰谷氨酰胺稀釋于500 mL 5%葡萄糖注射液中，混合均勻后進(jìn)行靜脈滴注，每日1次，持續(xù)治療1周。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清胰湯：黃芪、金銀花各 25 g，柴胡、厚樸、生大黃（后下）、枳殼各 15 g，延胡索、黃芩、紅花、桃仁、芒硝、木香、陳皮各9 g，甘草6 g。上述藥物加水至沒過藥面3 cm，先使用大火煮沸，然后改為文火煎煮0.5 h，倒出藥液后加適量水復(fù)煎，將所得藥液混合均勻后，分別于早晚飯后0.5 h溫服，每日1劑，持續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀緩解時間。觀察患者首次排便時間、體溫恢復(fù)正常時間、腸道功能恢復(fù)時間、腹痛緩解時間。2）中醫(yī)證候積分［7］。按照癥狀無、輕、中、重將主證和次證均記為0分、2分、4分、6分，分別計算治療前后總積分。3）血清內(nèi)毒素、胃動素。于治療前后檢測患者內(nèi)毒素、胃動素水平，抽取患者晨起空腹時肘靜脈血5 mL，分別采用動態(tài)濁度法、放射免疫法檢測，操作時嚴(yán)格按照儀器或試劑盒說明書進(jìn)行。4）腸黏膜功能。于治療前后檢測患者腸黏膜通透性、二胺氧化酶、D-乳酸水平，其中腸黏膜通透性采用空腹口服甘露醇和乳果糖的方法檢測，采集清晨空腹時外周靜脈血5 mL，分別采用雙抗體夾心法、酶聯(lián)紫外分光光度法檢測二胺氧化酶、丙二醛水平。5）炎癥因子水平。于治療前后檢測患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-18（IL-18）水平，患者空腹時采集外周靜脈血5 mL，離心并分離上清待測，均按照試劑盒說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［8］，并結(jié)合臨床癥狀、體征、影像學(xué)等判定。顯效：腹部壓痛、嘔吐等癥狀和體征明顯改善，血、尿淀粉酶等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，胰腺水腫顯著改善。有效：腹部壓痛、嘔吐等癥狀和體征減輕，血、尿淀粉酶等指標(biāo)顯著改善，胰腺水腫有所緩解。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩斤@效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗；計數(shù)資料采用“率”描述，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床癥狀緩解時間比較 見表1。研究組首次排便時間、體溫恢復(fù)正常時間、腸道功能恢復(fù)時間、腹痛緩解時間均顯著短于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床癥狀緩解時間比較（±s）

表1 兩組臨床癥狀緩解時間比較（±s）

與對照組比較，△P＜0.05。 下同

組 別 n 首次排便時間（h）體溫恢復(fù)正常時間（d）腸道功能恢復(fù)時間（d）腹痛緩解時間（d）研究組 4 4 1 3.5 9±3.1 3△ 4.1 6±1.0 1△ 8.4 7±2.1 1△ 4.2 1±1.0 5△對照組 4 4 1 7.5 2±4.2 6 5.4 1±1.2 7 1 0.2 6±2.1 8 5.3 9±1.2 4

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。研究組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組中醫(yī)證候積分比較 見表3。治療后兩組中醫(yī)證候積分均明顯降低（P＜0.05），研究組降低更為顯著（P＜0.05）。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 n 治療前 治療后研究組 4 4 3 6.5 7±5.1 8 1 7.7 6±3.4 2*△對照組 4 4 3 6.4 5±5.2 9 2 3.6 4±3.2 5*

2.4 兩組血清內(nèi)毒素、胃動素、TNF-α、IL-18水平比較 見表4。治療后兩組內(nèi)毒素、胃動素、TNF-α、IL-18水平均較治療前改善（P＜0.05），研究組改善更為顯著（P＜0.05）。

表4 兩組血清內(nèi)毒素、胃動素、TNF-α、IL-18水平比較（±s）

表4 兩組血清內(nèi)毒素、胃動素、TNF-α、IL-18水平比較（±s）

組別 時間內(nèi)毒素（n g/L） 胃動素（p g/m L） T N F-α（n g/L） I L-1 8（p g/m L）研究組 治療前（n＝4 4）治療后對照組 治療前1.1 9±0.2 1 1 6 4.3 9±2 0.5 4 7 6.4 9±1 5.2 6 2 1 5.4 6±2 6.5 1 0.2 8±0.0 7*△ 2 6 1.8 5±2 5.4 6*△ 3 2.7 5±1 0.1 3*△ 1 2 4.7 3±1 8.4 9*△1.1 6±0.2 3 1 6 3.5 8±2 0.4 1 7 6.2 9±1 5.3 1 2 1 4.6 3±2 6.9 8（n＝4 4）治療后0.4 5±0.1 1* 2 1 4.6 9±2 3.4 7* 4 8.6 4±1 1.2 7* 1 6 5.8 3±2 1.2 0*

2.5 兩組腸黏膜功能比較 見表5。與治療前比較，兩組治療后腸黏膜通透性、二胺氧化酶、D-乳酸水平明顯降低（P＜0.05），且研究組較對照組低（P＜0.05）。

3 討 論

SAP是常見急腹癥，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為與膽汁反流和括約肌功能障礙有關(guān)，當(dāng)括約肌受到刺激后，可產(chǎn)生水腫、充血甚至引起功能障礙，造成功能性胰管梗阻，阻礙膽汁排出，導(dǎo)致膽道內(nèi)壓超過胰管壓力，引起膽汁反流，并通過激活胰蛋白酶，最終引發(fā)SAP。在上述病理過程中，由于腸道菌群失調(diào)、腸道動力紊亂以及腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡等，可損傷腸黏膜屏障，引發(fā)腸功能衰竭。腸黏膜屏障的生理功能是其完整性和通透性，其能夠阻止腸道內(nèi)毒素侵襲腸道外，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性［9］。D-乳酸全部由腸道產(chǎn)生，當(dāng)腸道黏膜受損時，其屏障功能遭到破壞，導(dǎo)致血液中D-乳酸含量迅速升高，其可作為評估腸道黏膜功能的敏感指標(biāo)。二胺氧化酶屬于高活性結(jié)構(gòu)酶，主要存在于小腸黏膜上皮細(xì)胞，不僅可反映腸黏膜炎癥變化，還能夠判定腸黏膜功能狀態(tài)［10］。大量研究表明［11］，SAP 伴腸道功能損傷病理中，炎癥因子發(fā)揮關(guān)鍵性作用。TNF-α可作用于多種細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-18等細(xì)胞因子產(chǎn)生，激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，廣泛損害組織，其與病情病程、預(yù)后呈正相關(guān)。IL-18屬于促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)趨化因子合成，并長時間表達(dá)于體內(nèi)，作為動態(tài)指標(biāo)評估患者病情程度。

表5 兩組腸黏膜功能比較（±s）

表5 兩組腸黏膜功能比較（±s）

組 別 時間腸黏膜通透性（L/M）二胺氧化酶（m m o l/L）D-乳酸（μ g/L）研究組 治療前 1 2.1 4±1.3 1（n＝4 4） 治療后 6.2 3±1.1 2*△對照組 治療前 1 2.0 6±1.2 8 2 9 1.4 3±3 0.3 5 1.9 1±0.3 6 1 8 2.4 9±2 0.2 2*△ 1.2 3±0.2 9*△2 9 0.5 8±3 0.2 7 1.8 6±0.3 7（n＝4 4） 治療后 8.3 7±1.1 5*2 1 6.9 4±2 1.7 3* 1.4 5±0.3 2*

目前丙氨酰谷氨酰胺在臨床中廣泛用于治療SAP伴腸功能衰竭患者，作為機(jī)體非必需氨基酸，其能夠供給腸黏膜上皮細(xì)胞并抑制其凋亡，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制內(nèi)毒素和細(xì)菌易位，維持酸堿平衡，促進(jìn)腸黏膜功能恢復(fù)［12］。此外其也是能量合成物質(zhì)，能夠增強(qiáng)腸道免疫功能，抑制炎性介質(zhì)釋放，改善腸道微循環(huán)，保護(hù)其生理屏障。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)SAP癥狀將其歸于“胰癉”范疇，認(rèn)為其病位在于胰，屬于里實熱證，《雜病源流犀燭》中指出“腹脹胸滿，胃脘當(dāng)心痛”；《三因極一病證方論》中論述“如針椎刺其心腹，蘊蘊然氣滿”。其發(fā)病機(jī)制是飲食不節(jié)，濕熱蘊生，情志不佳，橫犯脾胃，外邪侵襲，熱毒熾盛，入營入血，氣機(jī)紊亂，陰陽虧損。中醫(yī)將腸功能衰竭歸于“陽明證”范疇，認(rèn)為其與熱毒血瘀、濁氣不化等有關(guān)。二者具有相同發(fā)病機(jī)制，其治療原則是活血化瘀、通腑泄熱［13］。清胰湯屬于本院經(jīng)驗方劑，方中金銀花具有清熱解毒之功效；黃芪可益氣固表；柴胡善疏肝解郁；厚樸味苦，具有燥濕消痰之功效；生大黃可蕩除胃腸；枳殼善理氣止痛；延胡索性溫，具有活血散瘀之功效；黃芩可瀉火解毒；紅花善散瘀止痛；桃仁性平，具有潤腸通便之功效；芒硝可軟堅瀉下；木香善健脾消食；陳皮可理氣健脾；甘草調(diào)和諸藥，上述藥物共奏活血散瘀、健脾和胃、潤腸通便之功效［14］?，F(xiàn)代藥理研究表明，生大黃可增強(qiáng)腸蠕動，清除氧自由基和內(nèi)毒素，防止細(xì)菌移位，從而保護(hù)腸黏膜屏障，恢復(fù)腸道功能。此外還能興奮消化道平滑肌，糾正機(jī)體炎癥狀態(tài)，降低腸黏膜通透性，解除腸梗阻，抑制胰酶活性，減輕癥狀。黃芪中的黃酮類、多糖等成分，具有較強(qiáng)抗病毒和抗應(yīng)激反應(yīng)，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡［15］。

本研究結(jié)果顯示：研究組首次排便時間、體溫恢復(fù)正常時間、腸道功能恢復(fù)時間、腹痛緩解時間優(yōu)于對照組，提示采用清胰湯聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺可有效促進(jìn)SAP伴腸功能衰竭患者癥狀恢復(fù)。研究組中醫(yī)證候積分低于對照組、總有效率高于對照組，提示二者聯(lián)合可有效改善各項臨床癥狀，提高治療效果。本研究對與疾病相關(guān)的胃腸道指標(biāo)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：研究組內(nèi)毒素、胃動素、腸黏膜通透性、二胺氧化酶、D-乳酸水平改善優(yōu)于對照組，提示二者聯(lián)合可減少患者內(nèi)毒素，改善腸黏膜功能。研究組TNF-α、IL-18水平低于對照組，提示二者聯(lián)合可抑制患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述，采用清胰湯聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺治療SAP伴腸功能衰竭患者，可促進(jìn)并改善臨床癥狀，減少內(nèi)毒素，提高胃動素，改善腸黏膜功能，抑制炎癥反應(yīng)，提高臨床療效。但由于樣本數(shù)量有限，本研究存在不足之處，今后將增加樣本數(shù)量進(jìn)行深入研究。