散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析*

王永麗 胡 坤 黃倩倩 張慶美 趙永烈，2△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

偏頭痛是一種周期性發(fā)作的神經(jīng)-血管功能障礙引起的頭痛，以反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動(dòng)性頭痛為主要表現(xiàn)，該病病程長(zhǎng)、間歇性反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈，屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“頭痛”“偏頭風(fēng)”的范疇［1-2］。 研究顯示超過90%的偏頭痛患者因頭痛發(fā)作出現(xiàn)失能，半數(shù)需要臥床休息，導(dǎo)致工作能力下降且生存質(zhì)量受到影響［3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴(yán)重精神病等同列為影響人類健康的四大疾病［4］。偏頭痛已成為危害人類健康的主要疾病之一，不僅影響個(gè)人社會(huì)功能的發(fā)揮，給家庭造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更降低社會(huì)生產(chǎn)力，給社會(huì)造成巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)［5］。因此，偏頭痛的防治是目前備受國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的重要課題。

偏頭痛發(fā)作期的治療主要有非特異性藥物和特異性藥物。由于偏頭痛具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，近期一系列的研究表明預(yù)防性治療偏頭痛不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)可能降低其他與偏頭痛共患疾病的風(fēng)險(xiǎn)。偏頭痛預(yù)防性藥物主要包括：血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑，其中以西比靈使用最為廣泛。但各類預(yù)防性藥物對(duì)于患者的癥狀改善效果有限，并有副作用多等缺點(diǎn)。散偏湯作為防治偏頭痛的代表方劑，出自《辨證錄·頭痛門》，由陳士鐸所創(chuàng)，用于治療郁氣不宣，風(fēng)邪襲于少陽經(jīng)之半邊頭風(fēng)，組成成分有白芍、川芎、郁李仁、柴胡、白芥子、香附、甘草、白芷8味藥，在臨床中取得了十分顯著的療效，但其相較于西藥的有效性和安全性也成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究對(duì)散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以期為散偏湯防治偏頭痛的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 研究方法

1.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究納入散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）試驗(yàn)對(duì)象具有權(quán)威或公認(rèn)的偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)診斷，年齡、性別、嚴(yán)重程度不限。2）干預(yù)措施：治療組為散偏湯加減，藥物中至少含有6味及以上散偏湯原方藥物，藥量不限；對(duì)照組為口服西比靈治療，時(shí)間及藥物劑量不限。3）主要結(jié)局指標(biāo)：頭痛緩解程度（如發(fā)作頻率、發(fā)作程度、伴隨癥狀等）、VAS評(píng)分、生存質(zhì)量、不良事件；次要結(jié)局指標(biāo)：TCD血流動(dòng)力學(xué)改變、血清內(nèi)皮素（ET）、血清 5羥色胺（5-HT）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平。要求納入研究中至少報(bào)告一項(xiàng)以上所列結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；2）文中數(shù)據(jù)顯然違背隨機(jī)對(duì)照原則，存在修改數(shù)據(jù)的嫌疑；3）題目與內(nèi)容不符，干預(yù)措施（散偏湯組成）異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 2位研究者同時(shí)獨(dú)立對(duì)中文數(shù)據(jù)庫按照“頭痛”或“偏頭痛”且“散偏湯”且“RCT”或“隨機(jī)對(duì)照”作為主題詞進(jìn)行檢索；對(duì)英文數(shù)據(jù)庫按照“migraine”且“Sanpian”且“RCT”作為 keywords進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）；英文數(shù)據(jù)庫包括 PubMed。 檢索截止時(shí)間2017年5月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選 2位研究者同時(shí)獨(dú)立檢索到的所有文獻(xiàn)進(jìn)行整理篩選，初篩去除不符合要求的文獻(xiàn)；對(duì)可能符合的納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載，通過閱讀全文篩選出最終納入的文獻(xiàn)。第3位研究者進(jìn)行篩查核對(duì)，如有分歧通過3位研究者共同討論決定。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者對(duì)最終納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，再由第3位研究者進(jìn)行核對(duì)，若有分歧時(shí)，3位研究者共同協(xié)商解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Risk of Bias（ROB）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具執(zhí)行［6］，根據(jù)文章內(nèi)容對(duì)每個(gè)條目的偏倚做出高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不確定風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，以此判斷納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)制作完成的數(shù)據(jù)采集表，將數(shù)據(jù)錄入RevMan5.3軟件中。本研究在進(jìn)行Meta分析時(shí)，如果I2＜25%，說明研究同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；若I2為25%～75%，說明研究具有一定的異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型；如果I2＞75%，說明存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則放棄Meta分析，或找出異質(zhì)性來源，如進(jìn)一步按照亞組分析等方法尋找產(chǎn)生異質(zhì)性的因素。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)上述策略共檢索出文獻(xiàn)658篇，使用NoteExpress軟件排除重復(fù)題錄并根據(jù)文章題目及摘要進(jìn)行初篩后，需全文下載33篇。通過閱讀全文，排除10篇文獻(xiàn)，包括非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究5篇，干預(yù)措施不符3篇，重復(fù)發(fā)表2篇，最終納入23篇文獻(xiàn)［7-29］。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 見表1。本研究納入的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，共包括2133例患者，其中治療組1079例，對(duì)照組1054例，平均每組46.4例患者，其中男性814例，女性1319例，納入患者年齡14～89歲，治療組平均年齡39.125歲，對(duì)照組平均年齡38.418歲，病程 1 個(gè)月至 25 年。納入文獻(xiàn)僅有 6 篇［14-15，17，22，25-26］報(bào)道依據(jù)了國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)第2版或第3版頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，其余均使用2002年之前或我國(guó)制定的其他偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)中9篇報(bào)道了隨訪時(shí)間，2篇未報(bào)道基線是否無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，23篇均未報(bào)告生活質(zhì)量的臨床改善情況。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 見圖1。納入文獻(xiàn)中僅有8篇描述了隨機(jī)方法，6 篇［9-11，18，20，24］均采用隨機(jī)數(shù)字表法，2 篇［17，19］按入院順序完成隨機(jī)分配。所有研究未提及是否進(jìn)行隨機(jī)隱藏。實(shí)施偏倚評(píng)價(jià)中，23項(xiàng)研究均未設(shè)置安慰劑對(duì)照，但考慮客觀結(jié)局指標(biāo)受盲法的影響較小，因此，在客觀結(jié)局指標(biāo)（如血清ET、CGRP、血清5-HT）評(píng)價(jià)低風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于受盲法影響較大的主觀結(jié)局指標(biāo)（如VAS評(píng)分、不良反應(yīng)）評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究中均未提及結(jié)局評(píng)價(jià)者是否采用盲法，因此，在不完整的數(shù)據(jù)報(bào)告中評(píng)價(jià)為未知風(fēng)險(xiǎn)。有1項(xiàng)研究［10］基線可比性良好，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)明確，結(jié)局指標(biāo)報(bào)告詳細(xì)，在其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚中評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，因此，納入23項(xiàng)研究總體的方法學(xué)質(zhì)量較低。

圖1 研究對(duì)象質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.4 散偏湯加減防治偏頭痛的療效評(píng)價(jià) 見圖2。本研究最終 22 項(xiàng)研究［7-19，21-29］納入 Meta 分析。 1 篇研究由于未報(bào)道有效率，故未進(jìn)行定量的數(shù)據(jù)綜合。本研究納入22篇文獻(xiàn)，故使用漏斗圖分析如下。

圖2 偏倚分析（漏斗圖）

圖3 頭痛緩解程度分析

2.5 主要結(jié)局指標(biāo) 見圖3。1）頭痛緩解程度：納入研究共8篇報(bào)告隨訪時(shí)間，其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)12個(gè)月［15］。結(jié)果顯示散偏湯加減防治偏頭痛優(yōu)于西比靈 （MD＝1.21，95%CI［1.16，1.25］，P＜0.0001）。2 項(xiàng)研究［8，10］報(bào)道了偏頭痛積分變化情況，綜合考量了頭痛的發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時(shí)間及伴隨癥狀的具體變化情況，結(jié)果顯示散偏湯加減較鹽酸氟桂利嗪膠囊降低偏頭痛積分有顯著療效（MD＝-6.18，95%CI［-6.72，-5，64］，P＜0.00001）。2）生活質(zhì)量：23篇文獻(xiàn)未報(bào)道偏頭痛患者生活質(zhì)量改善度。其中2項(xiàng)研究報(bào)告［11，13］試驗(yàn)中未使用止痛藥，2項(xiàng)研究［10，18］報(bào)告了具體使用止痛藥情況。申斌等研究顯示治療4周后對(duì)照組使用止痛藥次數(shù)平均是（2.12±1.39）次，對(duì)照組為（5.12±1.91）次，隨訪4周后對(duì)照組使用止痛藥次數(shù)平均是 （2.19±1.43）次，對(duì)照組為（5.16±1.95）次；任冬冬研究報(bào)告治療組18例使用了布洛芬，共用 67次，平均（3.72±0.75）次，對(duì)照組46例使用了布洛芬，共用162次，平均（4.76±0.78）次。1項(xiàng)研究［11］對(duì)照組每日規(guī)律口服拜阿司匹林100 mg，其余研究均未報(bào)道止痛藥使用情況。3）VAS評(píng)分：3 項(xiàng)研究［10，18，20］報(bào)告了治療前后 VAS 水平變化。量表滿分10分，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為嚴(yán)重疼痛，降低3分以上為頭痛程度的明顯改善。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大，各項(xiàng)研究治療前VAS基線不等，治療、隨訪時(shí)間不一（1～3 個(gè)月），故未進(jìn)行 Meta 分析。3 項(xiàng)研究［10，19，21］采用散偏湯加減對(duì)照西比靈防治偏頭痛，結(jié)果顯示，VAS評(píng)分治療組較對(duì)照組有降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1項(xiàng)研究［10］采用加味散偏湯顆粒劑治療偏頭痛肝郁血瘀型對(duì)照西比靈治療，結(jié)果治療4周VAS水平治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組 （MD＝-3.77，95%CI ［-4.38，-3.15］，P＜0.00001），隨訪4周治療組仍優(yōu)于對(duì)照組（MD＝-3.95，95%CI［-4，58，-3.31］，P＜0.00001）。 1 項(xiàng)研究［18］采用加味散偏湯治療風(fēng)痰瘀阻型偏頭痛對(duì)照西比靈治療，結(jié)果治療1個(gè)月后VAS水平治療組優(yōu)于對(duì)照組（MD＝-0.93，95%CI［-1.36，-0.33］，P＜ 0.00001）。 1 項(xiàng)研究［20］采用散偏湯預(yù)防性治療偏頭痛寒凝血瘀證對(duì)照鹽酸氟桂嗪膠囊治療，3個(gè)月后結(jié)果顯示，在VAS水平方面療效為（MD＝-0.86，95%CI［-1.39，-0.33］，P＜0.00001）。4）不良事件：共有10篇文獻(xiàn)報(bào)告了治療過程中不良事件以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中3項(xiàng)［15，18-19］報(bào)告未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，1 項(xiàng)［13］研究報(bào)告出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，有 6 項(xiàng)研究［9-10，13，20，25，29］描述了不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，包括輕度惡心、脘痞、便秘、腹瀉、腹脹、頭脹、口干、嗜睡、面紅等，血常規(guī)、肝腎功及生化未見明顯改變，以上不良反應(yīng)均未影響治療措施的實(shí)施。無研究分析不良事件發(fā)生可能的相關(guān)因素。

2.6 次要結(jié)局指標(biāo) 見圖 4。 1）ET：3 項(xiàng)研究［9，18，29］報(bào)告了治療前后ET水平變化。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大，各項(xiàng)研究治療前 ET基線不等，治療、故未進(jìn)行 Meta 分析。2 項(xiàng)研究［18，29］采用散偏湯加減（清熱活血止痛法）治療對(duì)照西比靈治療，1項(xiàng)研究［18］結(jié)果顯示，兩組ET水平較治療前明顯下降，治療組下降優(yōu)于對(duì)照組（MD＝-6.24，95%CI［-8.85，-3.63］，P＜0.00001）。 另 1項(xiàng)研究［29］結(jié)果顯示，ET 水平較治療前明顯升高，治療組較對(duì)照組明顯升高，考慮脫離正常值范圍，不予納入分析。1項(xiàng)研究［9］采用加減散偏湯治療風(fēng)熱上擾、腦脈痹阻證偏頭痛對(duì)照鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，結(jié)果顯示治療1個(gè)月后治療組ET-1降低明顯優(yōu)于對(duì)照組（MD＝-17.79，95%CI［-21.90，-13.68］，P＜0.00001）。 2）CGRP：2 項(xiàng)研究［18，29］報(bào)告了治療前后CGRP變化情況，結(jié)果顯示，采用加味散偏湯［18］治療風(fēng)痰瘀阻型偏頭痛，治療1個(gè)月后CGRP水平均較鹽酸氟桂利嗪膠囊治療改善明顯 （MD＝6，59，95%CI［4.34，8.84］，P＜0.00001），冀緒等［29］使用清熱祛風(fēng)活血止痛法治療偏頭痛，考慮數(shù)值與正常值差異較大，故不進(jìn)行分析。3）血清5-HT：馮苗等［9］報(bào)告了加味散偏湯治療4周后與對(duì)照組相比5-HT變化情況，結(jié)果顯示，5-HT 顯著升高（MD＝29.95，95%CI［20.23，33.67］，P＜0.00001）。4）TCD：3 項(xiàng)研究［8，13，22］報(bào)告了治療前后MCA水平變化。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大，各項(xiàng)研究治療前基線不等，治療、故未進(jìn)行Meta分析。1項(xiàng)研究［8］采用化瘀散偏湯治療對(duì)照西比靈治療，結(jié)果示：MD＝-14.93，95%CI［-19.12，-10，74］，P＜0.00001。1項(xiàng)研究［13］用加減散偏湯治療偏頭痛對(duì)比西比靈，結(jié)果顯示：MD＝-18.32，95%CI［-23，-13，64］，P＜0.00001。另1項(xiàng)研究［26］結(jié)果顯示，MCA水平較治療前明顯降低，但由于治療前基線差異，治療組平均值略高于對(duì)照組（MD＝1.0，95%CI［-2.14，4.14］，P＜0.00001）。3 項(xiàng)研究［8，13，22］報(bào)告了治療前后 PCA 水平變化，結(jié)果顯示散偏湯加減對(duì)照西比靈降低大腦后動(dòng)脈（PCA）的血流速度更具療效（MD＝-10.83，95%CI［-14.09，-7.56］，P＜0.00001）。 2 項(xiàng)研究［8，13］報(bào)告了治療前后 ACA 和VA/BA水平變化，結(jié)果顯示散偏湯加減及西比靈均可降低大腦前動(dòng)脈（ACA）的血流速度，但二者未見顯著差異（MD＝-0.33，95%CI［-0.93，0.26］，P＜0.00001），但可以顯著降低VA/BA，結(jié)果顯示：MD＝-7.67，95%CI［-10.90，-4.44］，P＜0.00001。

圖4 PCA水平變化分析

2.7 GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí) 基于GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)的結(jié)果顯示，結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量基本處于“低級(jí)”或“極低級(jí)”。

3 討 論

本研究納入22項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析表明，散偏湯加減對(duì)改善偏頭痛患者頭痛頻率、頭痛程度、伴隨癥狀、VAS評(píng)分，TCD血流動(dòng)力學(xué)改變、血清ET、血清5-HT、CGRP水平等可能具有一定療效，與西比靈相比具有更高的有效率。本研究仍存在一些不足之處。首先，研究主要發(fā)現(xiàn)根據(jù)ROB質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入的23篇文獻(xiàn)的研究質(zhì)量偏低，研究樣本量均比較小，治療周期長(zhǎng)短不一，隨訪時(shí)間普遍較短，可能會(huì)影響結(jié)論的可靠性；其次納入文獻(xiàn)均未報(bào)告生活質(zhì)量的相關(guān)指標(biāo)，未獲得散偏湯加減對(duì)患者生活質(zhì)量改善的療效證據(jù)；此外，納入的23項(xiàng)研究均為國(guó)內(nèi)研究者發(fā)表的中文文獻(xiàn)，且大部分文獻(xiàn)報(bào)告指標(biāo)均為陽性結(jié)果，因此，研究結(jié)論可能存在發(fā)表偏倚，影響Meta分析的結(jié)論。