冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素、Hcy及LP-PLA2的相關(guān)性研究*

岑錦明 ，楊希立 ，郭軍 ，張愛東 ，熊卿圓 ，梁茜 ，張健瑜，李健，蔡煒標(biāo)，梅百強(qiáng)，許兆延

（1.廣東省佛山市第一人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，廣東 佛山 528000；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510632；3.廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 佛山 528031）

心血管領(lǐng)域的研究一直聚焦于對(duì)心外膜病變的診斷和治療，然而心外膜冠狀動(dòng)脈（以下簡稱冠脈）狹窄或阻塞并不能解釋所有心絞痛的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能異常是冠心病不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1-2]。目前，國內(nèi)外心肌微循環(huán)障礙評(píng)估方法各有一定的局限性，且結(jié)果的分析主觀因素影響較大，部分指標(biāo)特異性及敏感性有待于循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步驗(yàn)證。冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory, IMR）對(duì)微循環(huán)功能評(píng)估具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，IMR測(cè)定時(shí)不受心率、血壓及心肌收縮力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化的影響，且不受心外膜冠脈狹窄程度的影響[3-4]，是一種定量特異性評(píng)估冠脈微循環(huán)的有創(chuàng)方法。

心肌微循環(huán)系統(tǒng)受到多種危險(xiǎn)因素的影響會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)和病理性改變，這是一個(gè)較新的研究領(lǐng)域，相關(guān)臨床證據(jù)明顯不足。近年來生物標(biāo)志物被認(rèn)為是傳統(tǒng)危險(xiǎn)評(píng)估的重要補(bǔ)充手段。其中同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）和血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2, LP-PLA2）是近期研究較熱的冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，并認(rèn)為Hcy水平升高是冠心病的一個(gè)新危險(xiǎn)因素[5-6]。本文旨在初步探索IMR與Hcy及LP-PLA2的相關(guān)性，以及微循環(huán)障礙發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年8月-2017年4月廣東省佛山市第一人民醫(yī)院住院提示心肌缺血患者63例。其中，男性47例，女性16例；年齡34～82歲，平均（62.8±9.6）歲；以中位數(shù)21.3 u分為兩組：IMR正常組（31例，IMR＜21.3 u）和IMR升高組（32例，IMR≥21.3 u）。均接受冠脈造影和多普勒壓力-溫度導(dǎo)絲檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠脈造影顯示3支主要血管（LAD、LCX、RCA）狹窄40%～70%，且測(cè)量冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve, FFR）＞0.8。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前急性心肌梗死或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史、經(jīng)皮冠脈介入治療史、致命性心律失常或控制不良的高血壓，且肝、腎功能正常；入院前3個(gè)月內(nèi)接受外科手術(shù)、創(chuàng)傷或感染性疾病、血栓栓塞性疾病、瓣膜性心臟病、心肌病、心臟移植、充血性心力衰竭或左心室功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%）及左心室肥厚（心臟B超示室間隔厚度＜12 mm）。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 63例患者在冠脈造影前均接受指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療5～7 d。包括：拜阿司匹林0.1 mg（1次 /d），氯吡格雷75 mg（1次/d），阿托伐他汀鈣 20 mg（1次 /d），貝那普利片 10 mg（1次 /d），無禁忌證加用β受體阻滯劑倍他樂克，并根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整劑量。合并高血壓患者控制收縮壓≤150 mmHg和（或）舒張壓≤100 mmHg。合并糖尿病患者血糖控制在正常范圍內(nèi)。

1.2.2 生化指標(biāo)及標(biāo)志物檢測(cè) 所有患者均于冠脈造影前測(cè)定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、空腹血糖、（FBG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、Hcy及LPPLA2濃度。

1.2.3 冠脈造影及IMR檢測(cè) 所有入選對(duì)象選擇6 F造影管行常規(guī)冠脈造影后，采用冠脈造影分析系統(tǒng)分析圖像，并接受FFR、冠脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve, CFR）及IMR值測(cè)定。首先在體外將壓力導(dǎo)絲浸潤在室溫生理鹽水中調(diào)零。然后將壓力導(dǎo)絲的溫度-壓力感應(yīng)器通過6 F的冠脈指引導(dǎo)管送至左主干開口處，校正導(dǎo)絲頭端感受器壓力與指引導(dǎo)管所測(cè)定的主動(dòng)脈壓力，并同時(shí)校正溫度。校零成功后即可將壓力導(dǎo)絲送至罪犯血管狹窄病變遠(yuǎn)端至少2/3處（距指引導(dǎo)管開口 ＞5 cm），以 140 μg/（kg·min）的速度泵入三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）使冠脈血管達(dá)到最大充血狀態(tài)，在壓力導(dǎo)絲分析儀上讀取FFR值，對(duì)FFR＞0.8的病變，進(jìn)一步測(cè)量CFR和IMR，經(jīng)指引導(dǎo)管向冠脈內(nèi)快速（＜0.25 s）注射3～5 ml室溫生理鹽水1次，壓力導(dǎo)絲桿軸溫度感受器會(huì)根據(jù)溫度的變化記錄到一條溫度曲線，當(dāng)生理鹽水到達(dá)導(dǎo)絲頭端的壓力-溫度感受器時(shí)，會(huì)記錄到第二條溫度曲線，重復(fù)3次取其平均傳輸時(shí)間。再經(jīng)前臂靜脈以140 μg/（kg·min）的速度泵入腺苷使冠脈血管達(dá)到最大充血狀態(tài)，然后經(jīng)導(dǎo)管向冠脈內(nèi)法射3～5 ml室溫生理鹽水，將指引導(dǎo)管內(nèi)的溫暖液體和殘留造影劑沖掉，重復(fù)上述操作3次，得到冠脈血管最大充血狀態(tài)下的平均壓（Pd）和平均傳輸時(shí)間（Tmn），IMR=Pd×Tmn。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或以中位數(shù)Q（P25，P75）表示，比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析連續(xù)變量采用Pearson法，二分類變量采用Spearman法；影響因素的分析采用logistic回歸模型，單因素Logistic回歸分析中P≤0.20的變量進(jìn)入多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

成功完成63例IMR測(cè)量，IMR范圍：6.5～42.3 u，IMR 均值（19.8±8.9）u，中位數(shù)：21.3 u（11.0，26.9）u。兩組年齡、HDL-C及Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而性別、門靜脈高壓、糖尿病、吸煙、體重指數(shù)、HbA1c、FBG、TC、TG及LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.2 IMR與Hcy、LP-PLA2、CFR相關(guān)性分析

IMR與Hcy呈正相關(guān)（r=0.510，P =0.000），IMR與LP-PLA2無相關(guān)性（r=0.148，P=0.127），IMR與CFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.520，P =0.000）。見圖1～3。

圖1 IMR值與Hcy的相關(guān)散點(diǎn)圖

圖2 IMR值與LP-PLA2的相關(guān)散點(diǎn)圖

2.3 IMR與冠心病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析

圖3 IMR值與CFR的相關(guān)散點(diǎn)圖

結(jié)果顯示，IMR值與年齡呈正相關(guān)，與LDL-C呈正相關(guān)，IMR值與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，IMR值與男性、高血壓病、糖尿病、吸煙、BMI、HbA1c、FBG、TC及TG無相關(guān)性。見表2。

2.4 IMR升高的多因素Logistic回歸分析

以年齡、男性、高血壓病、糖尿病、吸煙、BMI、HbA1c、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR及LP-PLA2為影響因素，探討各因素對(duì)IMR升高的影響。行單因素logistic回歸分析P≤0.20的變量進(jìn)入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、Hcy是IMR升高的危險(xiǎn)因素，而HDL-C、CFR是IMR升高的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表3、4。

年齡 男性 高血壓病 糖尿病 吸煙 BMI HbA1c FBG TC TG LDL-C HDL-C r值 0.376 -0.053 0.078 0.244 0.115 0.236 0.069 0.028 0.002 -0.035 0.263 -0.559 P值 0.002 0.678 0.545 0.054 0.369 0.062 0.589 0.827 0.985 0.788 0.037 0.000

表3 單因素Logistic回歸分析參數(shù)

續(xù)表3

表4 多因素Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

冠脈微循環(huán)障礙是指多種致病因素作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[7]。本研究結(jié)果顯示，全體測(cè)試患者的IMR與CFR呈負(fù)相關(guān)，說明CFR在冠脈非限制性血流的病變（FFR＞0.8）情況下，可作為評(píng)價(jià)微循環(huán)的方法之一，結(jié)果與國外相關(guān)研究一致，CFR能反映冠脈系統(tǒng)的血流儲(chǔ)備（包括心外膜血管和冠脈微循環(huán)系統(tǒng)）。在沒有嚴(yán)重冠脈狹窄的情況下，CFR＜2被認(rèn)為存在心肌微循環(huán)障礙[8]。但CFR受患者心率、血流動(dòng)力學(xué)及冠脈狹窄的影響，限制其評(píng)估心肌微循環(huán)障礙的應(yīng)用[9]。LP-PLA2能介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)、刺激轉(zhuǎn)化生長因子β等，以致動(dòng)脈中層彈力纖維膜的破壞或異常增生，從而影響血管的彈性和傳導(dǎo)[10-11]，IKONOMIDIS I等[12]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2濃度升高與內(nèi)皮功能障礙，冠脈血流儲(chǔ)備減少和動(dòng)脈僵硬度增加等冠心病不良結(jié)果相關(guān)，但本研究發(fā)現(xiàn)全體患者LP-PLA2與IMR無相關(guān)性，或者由于本研究例數(shù)太少未能發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)性。如單一分析IMR升高組患者，兩者關(guān)系也緊存在較弱的相關(guān)性，提示LP-PLA2可能并不能反應(yīng)冠脈微循環(huán)情況，近年來同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是冠心病的一個(gè)新危因素[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)IMR值與Hcy呈現(xiàn)相關(guān)性，考慮Hcy對(duì)冠脈微血管有以下幾個(gè)方面的作用，Hcy通過自身氧化生成超氧化物和H2O2，這些物質(zhì)可直接引起血管內(nèi)皮及脂質(zhì)過氧化，損傷內(nèi)皮功能，同時(shí)降解內(nèi)皮細(xì)胞的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，降低內(nèi)皮細(xì)胞外過氧化物相關(guān)酶對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附，影響內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)氧化損傷的拮抗能力[14-15]。Hcy代謝過程中生成的活性硫醇化合物可進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致其DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞，抑制DNA合成[16]。Hcy亦可增加血管平滑肌細(xì)胞的DNA合成，使處于靜止期的平滑肌細(xì)胞開始有絲分裂，過度增殖使血管壁加厚，舒張功能進(jìn)一步受損，Hcy自身氧化可以引起低密度脂蛋白氧化修飾，減少一氧化氮（NO）的生成，抑制前列醇合成，造成血管舒縮功能減弱[17]；影響纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)，改變內(nèi)皮細(xì)胞表型，啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡程序[18]；Hcy可改變肝臟脂質(zhì)代謝，增加巨噬細(xì)胞對(duì)氧化修飾LDL的攝取，引起血管壁內(nèi)TC和TG的聚集[19]。Hcy患者血漿S-腺苷蛋氨酸濃度升高可反饋性抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性而引起DNA低甲基化，影響基因表達(dá)，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞遷移和增殖[20]，而這一過程是冠心病發(fā)生機(jī)制的重要組成部分。Hcy可以抑制蛋白C活性和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，增加血栓素A2的合成，而高同型半胱氨酸能使血小板黏附性和聚集性增加。5Hcy可通過激活單核細(xì)胞，引起促炎細(xì)胞因子的分泌。包括單核細(xì)胞引誘蛋白1、白細(xì)胞介素8、核因子kB、細(xì)胞黏附分子等，促進(jìn)炎癥發(fā)生[21]。

本研究顯示，年齡與IMR值呈正相關(guān)，HDL-C與IMR值呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)多因素Logistic回歸分析亦發(fā)現(xiàn)年齡和Hcy是IMR升高的危險(xiǎn)因素，HDL-C水平升高是微循環(huán)功能不全的保護(hù)因素。提示隨著年齡的增長，冠脈微循環(huán)自我調(diào)節(jié)功能可能有所下降。HDL-C對(duì)微循環(huán)的保護(hù)作用機(jī)制可能是HDL介導(dǎo)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、促纖溶、抗血栓等作用。在LUPATTELLI等[22]研究指出，HDL-C水平降低可導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子和脈管細(xì)胞黏附分子等炎癥因子的過度表達(dá)，以及血管內(nèi)皮功能紊亂[23]。本研究發(fā)現(xiàn)IMR升高提示微循環(huán)障礙時(shí)，HDL-C水平會(huì)降低，殷培明等[24]研究發(fā)現(xiàn)冠脈慢血流患者中HDL-C水平偏低，而冠脈微循環(huán)功能障礙是導(dǎo)致冠脈慢血流原因之一。因此有理由認(rèn)為，在微循環(huán)障礙發(fā)生過程中，低水平HDL-C可能參與其中。

綜上所述，結(jié)合HDL-C的保護(hù)機(jī)制，提升HDL-C水平有利于改善冠脈微循環(huán)障礙，為制定冠脈微循環(huán)障礙的治療策略提供一個(gè)研究方向。本研究是一個(gè)單中心、小樣本量的臨床研究，研究中的數(shù)據(jù)測(cè)量可能存在一定的誤差，對(duì)影響冠脈微循環(huán)障礙的危險(xiǎn)因素及生物標(biāo)志物需要大樣本量及更長時(shí)間的研究來進(jìn)一步證實(shí)。