血清淀粉樣蛋白A(SAA)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中的濃度水平研究

楊朝美,楊 晏

(重慶市第四人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科,重慶400014)

SLE的主要病理改變?yōu)檠装Y反應(yīng)和血管異常。SLE患者并發(fā)血管粥樣硬化的概率是正常人群的數(shù)倍，早發(fā)和迅速發(fā)展的粥樣硬化成為SLE的主要死亡原因之一[1]。而血清淀粉樣蛋白A(Serum Amyloid A，SAA)是近來被深入研究的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，它是組織淀粉樣蛋白A的前體。SAA水平在炎癥時(shí)期快速升高，是急性期炎性反應(yīng)產(chǎn)物[2]。SAA可引誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞粘附、浸潤、免疫趨化等。在炎癥反應(yīng)中，機(jī)體受刺激后產(chǎn)生白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。其中，IL-1和TNF-α可影響SAA的合成，IL-6可與前兩者協(xié)同作用刺激SAA表達(dá)[3]。因此及時(shí)監(jiān)測(cè)SLE患者是否存在炎性反應(yīng)，盡可能減少因炎性反應(yīng)引起的心血管病變等顯得十分重要。本研究選取SLE確診病例進(jìn)行SAA濃度檢測(cè)，探討SAA在SLE中的濃度變化及相關(guān)意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年10-12月在重慶市第四人民醫(yī)院確診的SLE患者92例，其中女性89例，男性3例，年齡范圍29-66歲，平均年齡(38.5±12.5)歲?；颊呔鶟M足2009年SLICC修訂版SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中，26例患者通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病歷核查符合SLEDAI評(píng)分要求，且將總分大于等于10分判斷為活動(dòng)期患者。剩余66例患者符合SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)，無其他活動(dòng)期癥狀，且無其他炎癥及基礎(chǔ)疾病，為非活動(dòng)期患者。選擇重慶市急救醫(yī)療中心體檢的45例同期體檢健康人作為對(duì)照組，其中男性20例，女性25例，年齡范圍20～59歲，平均年齡(33.4±11.3)歲。

1.2 材料、方法

所有待測(cè)者均采集空腹靜脈血5 ml離心后取血清。所有標(biāo)本檢測(cè)均按照相對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行，并做好室內(nèi)質(zhì)量控制，見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)基本信息

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。SLE患者組和對(duì)照組的SAA濃度呈正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本的T檢驗(yàn)比較。采用兩獨(dú)立樣本的T檢驗(yàn)比較SLE活動(dòng)期患者組和非活動(dòng)期患者組的SAA濃度的差異。采用Pearson相關(guān)分析研究C反應(yīng)蛋白(HS-CRP)、血細(xì)胞沉降率(ESR)和SAA間的關(guān)系。P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLE患者SAA濃度

見表2。SLE患者SAA濃度和對(duì)照組SAA濃度有顯著差異，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 SLE活動(dòng)期患者與非活動(dòng)期患者SAA濃度

26例SLE活動(dòng)期患者和66例SLE非活動(dòng)期患者SAA濃度見表3。SLE活動(dòng)期患者SAA濃度與非活動(dòng)期患者SAA濃度有顯著差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 SLE患者與正常對(duì)照組SAA濃度對(duì)比

表3 SLE活動(dòng)期患者與非活動(dòng)期患者SAA濃度對(duì)比

2.3 SLE患者HS-CRP濃度、ESR值

SLE患者HS-CRP濃度與對(duì)照組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 SLE患者與正常對(duì)照組HS-CRP濃度對(duì)比

2.4 SAA濃度與HS-CRP濃度、ESR相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，HS-CRP濃度和SAA濃度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=0.941，P=0.000<0.05。SAA濃度和ESR相關(guān)系數(shù)為r=0.268<0.3。SAA濃度和HS-CRP濃度存在著顯著的相關(guān)關(guān)系，但SAA濃度與ESR不相關(guān)。

2.5 SAA和HS-CRP診斷SLE的ROC曲線

SAA濃度和HS-CRP濃度診斷SLE的ROC曲線，得到參數(shù)見表5，圖1。

表5 SAA和HS-CRP診斷SLE的ROC曲線

圖1 SAA與HS-CRP診斷SLE的ROC曲線圖

3 討論

SLE是累及全身多個(gè)器官的自身免疫性疾病，目前，SLE的診斷還沒有形成金標(biāo)準(zhǔn)，也沒有突破性的治療方案。2016年《風(fēng)濕病年鑒》上，研究人員提出了DNA甲基化芯片篩選SLE患者的觀點(diǎn)，研究借助IFI44L基因甲基化水平區(qū)分SLE患者、正常人及其他自身免疫性疾病患者，可顯著提高SLE診斷的可靠性和準(zhǔn)確度[4]。但該方法尚未應(yīng)用于臨床仍需后期驗(yàn)證。

SLE主要病理改變?yōu)檠装Y和血管病變，因此患者往往有各種炎癥、發(fā)熱的表現(xiàn)，生活質(zhì)量不佳。據(jù)報(bào)道，有多數(shù)SLE患者最終因炎癥反應(yīng)的發(fā)生誘發(fā)心血管疾病產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致患者病情惡化而死亡[5]。SAA是一類由多個(gè)基因編碼的蛋白家族。SAA由肝細(xì)胞產(chǎn)生，分為急性期SAA(acute SAA，A-SAA)和組成型SAA(constitutive SAA，C-SAA)。人類SAA基因均位于11號(hào)染色體上，包含SAA1、SAA2、SAA3和SAA4共4個(gè)基因。4種基因中，SAA1和SAA2編碼表達(dá)A-SAA，SAA4編碼表達(dá)C-SAA。而SAA3基因因堿基插入導(dǎo)致翻譯過程終止屬于假基因。A-SAA相對(duì)分子質(zhì)量為12 000， 由104個(gè)氨基酸組成。其初級(jí)結(jié)構(gòu)中某些氨基酸序列和A-SAA結(jié)合HDL、致淀粉樣纖維原形成和細(xì)胞黏附等功能相關(guān)[6]。人體內(nèi)的SAA在正常情況下來源于干細(xì)胞組成性表達(dá)的C-SAA，在機(jī)體受到炎癥(如SLE急性期)、感染、損傷、腫瘤等因素刺激后，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，其中IL-6與IL-1和TNF-α協(xié)同作用可刺激肝細(xì)胞合成大量的A-SAA，A-SAA進(jìn)入血液循環(huán)后和HDL(高密度脂蛋白)結(jié)合，A-SAA取代Apo A1(載脂蛋白A1)成為HDL上主要的載脂蛋白，HDL的逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程被抑制。因此，在急、慢性炎癥反應(yīng)時(shí)(如SLE急性期)，A-SAA在體內(nèi)的降解速度減慢，導(dǎo)致血中SAA濃度持續(xù)增高[7]。SAA是AA(組織淀粉樣蛋白A)的前體物質(zhì)，在淀粉樣變性病的致病過程中SAA也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，在幾乎所有的淀粉樣變性患者血清中SAA均長時(shí)間維持在高濃度水平。SAA濃度的測(cè)定可為該病的診斷、治療和預(yù)后提供良好的參考信息[8]。

SAA作為一種新型的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。SAA主要由肝臟分泌,在感染、損傷、炎癥等刺激下能急劇升高1000倍以上，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞中有SAAmRNA的表達(dá)和SAA沉積[9]。并且，由于HDL功能受抑，可能導(dǎo)致SAA招募上述各類細(xì)胞而促成動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)血管病變[10,11]。HS-CRP或者h(yuǎn)s-CRP目前被當(dāng)作動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)獨(dú)立因素，而動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥[12]。本實(shí)驗(yàn)中SLE急性期患者即可見SAA濃度增高的同時(shí)，亦有HS-CRP濃度的增高，兩者變化方向一致，A-SAA可能是血管粥樣硬化的一個(gè)炎性標(biāo)志物。但本次研究SLE活動(dòng)期患者病歷記錄未見詳細(xì)心腦血管疾病改變描述。SAA目前在疾病感染鑒別應(yīng)用較為廣泛，特別是聯(lián)合HS-CRP進(jìn)行細(xì)菌和病毒感染鑒別。大量研究表明，SAA和HS-CRP兩種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白都由肝臟產(chǎn)生，但在疾病感染急性期，SAA比HS-CRP的反應(yīng)更為靈敏。SAA濃度隨著細(xì)菌感染或病毒感染的發(fā)展，在48小時(shí)內(nèi)可增加數(shù)百倍至一千倍，升高幅度遠(yuǎn)高于HS-CRP，而在疾病恢復(fù)期SAA濃度又可迅速下降[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的SAA濃度水平明顯高于正常對(duì)照組，說明血清SAA水平能很好的區(qū)分SLE患者和健康人，這一結(jié)果和大多數(shù)研究結(jié)果相符，因?yàn)镾LE患者可能存在自身免疫抗體導(dǎo)致炎癥反應(yīng)出現(xiàn)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SLE活動(dòng)期患者的SAA濃度與SLE非活動(dòng)期患者SAA濃度差異顯著，這也從側(cè)面反映出SLE患者活動(dòng)期時(shí)炎癥反應(yīng)活躍，但并未有更多地文獻(xiàn)資料表明SAA作為一種非特異性的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白可能對(duì)活動(dòng)期的區(qū)分有輔助判斷作用。要得到進(jìn)一步論證，需要后續(xù)更多的臨床資料收集和分析。本次研究發(fā)現(xiàn)SAA、HS-CRP和ESR三者均屬于非特異性的炎癥指標(biāo)，在炎癥感染初期SAA和HS-CRP有著良好的相關(guān)性。本次實(shí)驗(yàn)在對(duì)于SAA和HS-CRP診斷SLE的ROC曲線分析中，SAA曲線下面積、敏感度、陽性預(yù)測(cè)值均高于HS-CRP，表明SAA相對(duì)于HS-CRP在診斷SLE患者中有更高的臨床價(jià)值。并且由于SLE患者治療往往需要大劑量激素和免疫抑制劑，而SAA可能結(jié)合血清中類固醇藥物，減少游離藥物的含量，影響藥物作用。因此對(duì)于SLE活動(dòng)期治療的病人，更應(yīng)注意監(jiān)測(cè)SAA的含量，以便及時(shí)調(diào)整給藥。本次實(shí)驗(yàn)在結(jié)果上較好的反映了SAA作為一種炎癥指標(biāo)其濃度水平檢測(cè)在SLE患者中有著好的應(yīng)用前景。