腸道菌群與1型糖尿病的研究進展*

張海濱 田雪文

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腸道菌群與1型糖尿病的研究進展*

張海濱1田雪文2

（1.曲阜師范大學(xué)，山東 曲阜 273100；2.山東省體育科學(xué)研究中心，山東 濟南 250000）

1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1DM）是一種機體自身免疫性疾病，特征在于胰腺β細(xì)胞的自身免疫性破壞。研究證實，腸道菌群失調(diào)與T1D發(fā)病機制密切相關(guān)。體育鍛煉能夠提高腸道菌群豐富度，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，在減緩免疫性疾病以及抵抗炎癥因子中發(fā)揮積極作用。本文綜述了腸道菌群對T1D發(fā)病的影響，討論了其潛在的機制，以及體育鍛煉在T1D治療中發(fā)揮的有益作用。

腸道菌群；1型糖尿??；體育鍛煉

T1DM是一種機體自身免疫性疾病，是由T細(xì)胞介導(dǎo)分泌胰島素的胰腺β細(xì)胞受到免疫性破壞所致[1]。T1DM患者胰島素分泌不足造成糖代謝失調(diào)，機體內(nèi)循環(huán)葡萄糖沉積，引發(fā)多種病理性并發(fā)癥嚴(yán)重威脅身體健康[2]。腸道菌群涉及腸道粘膜屏障保護作用，參與宿主新陳代謝和免疫反應(yīng)，影響宿主健康和疾病狀態(tài)。有研究人員將腸道菌群稱之為體外內(nèi)分泌器官。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為T1DM的發(fā)病原因是由遺傳因素導(dǎo)致，但最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)和T1DM的發(fā)病密切相關(guān)[3-6]。此外，體育鍛煉對腸道菌群失調(diào)有良好的調(diào)節(jié)作用[7,8]。本文綜述了腸道菌群在T1DM發(fā)病的作用，以及體育鍛煉對T1DM有益效用進行了綜述。

1 腸道菌群概述

人體胃腸道（GIT）生存著1000-1150種不同類型的寄生菌，健康成年人腸道內(nèi)其數(shù)量更是達(dá)到1014個，總重量約為1.2kg[9]。龐大的腸道菌群體系決定著其龐大的微生物基因組，腸道內(nèi)編碼的微生物基因數(shù)量是人類自身基因的150倍[10]，因此腸道菌群是人類第二基因庫。這些腸道菌群根據(jù)其對宿主的致病性分為三類：益生菌，主要以厭氧菌為主，占腸道微生物的90%以上屬于優(yōu)勢菌群，參與宿主代謝、免疫等生理功能；條件致病菌，正常情況下與宿主和諧相處，一旦在數(shù)量上失控就會產(chǎn)生致病性炎癥因子破壞免疫系統(tǒng)，造成宿主病態(tài)發(fā)生；中性菌，食物等攜帶并殘存在腸道中的外來菌，易隨糞便排出體外。腸道內(nèi)益生菌占據(jù)絕對優(yōu)勢可抑制致病菌的繁殖控制其數(shù)量平衡，維持腸道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定。然而，腸道菌群受宿主年齡、性別以及飲食和生活習(xí)慣等內(nèi)源性和外源性因素的影響而改變[11,12]。雖然，腸道菌群在不同個體中呈現(xiàn)出獨特的個性差異，但是總體上仍存在普遍的共性菌群，如擬桿菌門和厚壁菌門始終處于主要地位[13]。

2 腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性與T1DM

腸道菌群和宿主生理功能上動態(tài)平衡關(guān)系，決定了腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致宿主病態(tài)發(fā)生的可能性。Brugman等[14]人利用熒光原位雜交技術(shù)研究糖尿病發(fā)展與腸道菌群組成之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，最終發(fā)生T1DM和未發(fā)生T1DM的生物繁殖糖尿病易患（Bio-Breeding diabetes-prone，BB-DP）大鼠之間腸道菌群組成存在差異。并且腸道菌群的這種差異變化在糖尿病發(fā)作前一段時間內(nèi)就可以檢測到。最終未發(fā)生T1DM的BB-DP大鼠腸道擬桿菌屬含量較低。同時通過服用抗生素治療可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，能夠降低BB-DP大鼠的發(fā)病率，延緩糖尿病發(fā)病周期。Roesch等[15]人在老鼠模型中系統(tǒng)地鑒定了與T1DM發(fā)病相關(guān)的腸道菌群。收集BB-DP大鼠和生物繁殖糖尿病抗性（bio-breeding diabetes-resistant，BB-DR）大鼠出生后三個時間點的糞便樣品，分離樣品中DNA，并使用通用引物擴增16S rRNA基因。在BB-DP發(fā)生糖尿病時，通過自動化核糖體基因間隔分析技術(shù)，在BB-DR特異性條帶中鑒定出乳桿菌屬菌株，BB-DP特異性條帶中則鑒定出擬桿菌屬菌株。Sanger法測序表明，BB-DP和BB-DR細(xì)菌群落顯著不同，但可用于鑒定屬或種類水平的顯著差異讀數(shù)太少。隨后他們使用高通量焦磷酸測序和16S rRNA的定量PCR證實，BB-DP中有9個屬的細(xì)菌更豐富，BB-RP中則是另外9個屬。在種類水平上，BB-DP和BB-DR中分別有13種和11種細(xì)菌表現(xiàn)豐富。定量PCR結(jié)果表明BB-DR樣品中乳桿菌屬和雙歧桿菌屬豐度較高。上述研究均表明，在T1DM動物模型中腸道菌群變化與糖尿病之間存在相互關(guān)系，但這些變化是由糖尿病引起還是參與其發(fā)展進程尚不清楚。

隨后幾年針對人類的研究表明，與動物模型一致，人類T1DM也與腸道菌群結(jié)構(gòu)和成分變化有關(guān)。Murri等[15]人對16名T1DM兒童和16名健康兒童病例進行對照，以及通過聚合酶鏈反應(yīng)-變性梯度凝膠電泳和實時定量PCR研究糞便細(xì)菌組成，確定了T1DM兒童腸道菌群與血糖水平的關(guān)系。與健康兒童相比，T1DM兒童中放線菌門和厚壁菌門細(xì)菌數(shù)量以及厚壁菌門/擬桿菌門比值均顯著降低，擬桿菌門數(shù)量顯著增加。在屬水平上，T1DM兒童中梭菌屬、擬桿菌屬和韋榮球菌屬的數(shù)量顯著增加，乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、Blautia coccoides / Eubacterium rectale和普雷沃氏菌屬的數(shù)量顯著降低。T1DM兒童中雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬數(shù)量和厚壁菌門/擬桿菌門比值與血漿葡萄糖水平呈顯著負(fù)相關(guān)，梭菌屬數(shù)量則與血漿葡萄糖水平呈正相關(guān)。此外，T1DM兒童維持腸道完整性所必需的細(xì)菌數(shù)量顯著低于健康兒童。除腸道微生物豐度外，腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性也與T1DM發(fā)展相關(guān)。Giongo等[16]人采集8名高遺傳風(fēng)險自身免疫并最終發(fā)生T1DM受試者不同成長階段糞便樣品，借助高通量測序方法對T1DM相關(guān)自身免疫的細(xì)菌進行了研究。T1DM受試者與對照者相比，細(xì)菌多樣性水平降低。與對照組相比，T1DM受試組的橢圓形擬桿菌總數(shù)量在擬桿菌門中增加近24%。相反，與T1DM受試組相比，對照組中代表厚壁菌門CO19菌株增加近20%。隨著健康嬰兒步入幼兒階段，他們的腸道菌群變得更加健康和穩(wěn)定，而最終發(fā)生T1DM兒童則形成了一種多樣性和穩(wěn)定性較差的微生物組。T1DM的自身免疫微生物組與健康兒童顯著不同，并且這種變化發(fā)生在T1DM自身抗體出現(xiàn)之后，提示細(xì)菌標(biāo)記物還可成為T1DM的早期診斷標(biāo)志[17]。此外，與自身免疫狀態(tài)負(fù)相關(guān)的細(xì)菌可能有助于預(yù)防高危兒童T1DM的發(fā)展。Endesfelder等[18]人調(diào)查了3歲以下22例發(fā)生抗胰島細(xì)胞自身抗體兒童的298份糞便樣品微生物組。研究結(jié)果顯示，兒童在出生后第一年微生物組發(fā)生顯著變化，并且受母乳喂養(yǎng)和分娩方式的直接影響。但是，抗胰島細(xì)胞自身抗體陽性和陰性兒童之間，細(xì)菌多樣性、微生物組成和單屬豐度沒有差異。研究者通過特征向量中心度（EC）和孤立節(jié)點數(shù)在屬水平上執(zhí)行微生物相互作用網(wǎng)絡(luò)。EC衡量其相鄰點的中心位置，節(jié)點數(shù)衡量拓?fù)湟饬x上的連通性?？挂葝u細(xì)胞自身抗體陽性兒童比陰性兒童具有更多中等水平EC和孤立節(jié)點。抗胰島細(xì)胞自身抗體陽性兒童在0.5和2歲時，觀察到微生物相互作用網(wǎng)絡(luò)的實質(zhì)性改變。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了微生物組在抗胰島細(xì)胞自身免疫和1型糖尿病發(fā)病機制中的作用。綜上所述，腸道菌群豐富度和多樣性與T1DM發(fā)病相關(guān)。這可能是由腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致微生物發(fā)酵產(chǎn)物改變，破壞自身免疫引發(fā)的。

3 腸道菌群通過調(diào)控免疫反應(yīng)影響T1DM發(fā)育

目前大量研究表明[19,20]，T1DM是由先天性和適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）來源于腸道內(nèi)微生物群，是導(dǎo)致胰島素抵抗和低度慢性炎癥發(fā)生的重要觸發(fā)因子。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸粘膜屏障完整性和通透性降低，LPS和脂肪酸向體內(nèi)滲透增加，LPS可作用于Toll樣受體4（Toll-like receptor 4 ，TLR4）以激活全身炎癥。脂肪酸也可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進一步刺激TLR4活性[5]。Toll樣受體（TLR）介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對微生物成分和應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)源性配體識別。此外，TLR還可誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟，負(fù)責(zé)機體先天性免疫[5]。內(nèi)毒素血癥與糖尿病發(fā)病風(fēng)險臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素（毒性脂多糖）活性與臨床糖尿病風(fēng)險增加顯著相關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)獨立于血脂、BMI 和血糖等糖尿病危險因素[21]。Gulden等[20]人通過非肥胖型糖尿病（Non-obese diabetic，NOD）小鼠體內(nèi)和體外研究，分析了TLR4缺陷對胰島素缺陷型糖尿病發(fā)病進程的影響。與野生型TLR4（+/+）表達(dá)組相比，TLR4缺陷（-/-）NOD小鼠糖尿病發(fā)病進程顯著加快，發(fā)病時間提前。在120天齡時，TLR4（ - / - ）NOD小鼠顯示免疫細(xì)胞浸潤的胰腺比例增加。證實TLR4參與胰島炎進程，從而控制NOD小鼠胰島素缺陷型糖尿病的發(fā)展。MyD88參與TLRs下游信號通路的信息傳遞[22]。Wen 等[23]人研究發(fā)現(xiàn)，敲除MyD88基因的NOD小鼠在正常無特定病原體（SPF）條件下不受T1DM影響，而在無菌（GF）條件下則表現(xiàn)出強烈的T1DM病癥。他們還觀察到MyD88缺失改變了腸道微生物組成。為了進一步評估微生物在T1DM發(fā)展中的作用，他們建立了ASF-NOD.MyD88KO小鼠模型。與GF-NOD.MyD88KO小鼠相比，ASF-NOD.MyD88KO小鼠糖尿病和胰島免疫浸潤發(fā)生率顯著降低。這些數(shù)據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)可能是通過影響免疫反應(yīng)參與T1DM的發(fā)展。

腸道菌群還可能通過調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥相關(guān)的細(xì)胞白介素水平參與T1DM發(fā)病。Valladares等[24]人使用BB-DR大鼠提取的約氏乳桿菌純培養(yǎng)物喂養(yǎng)BB-DP大鼠，以確定其對T1DM發(fā)展的影響。研究發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)約氏乳桿菌的大鼠在斷奶后T1DM發(fā)病時間延遲?；啬c腸道分析表明，喂養(yǎng)約氏乳桿菌誘導(dǎo)宿主原有腸道菌群、腸粘膜蛋白和氧化應(yīng)激反應(yīng)變化。喂養(yǎng)約氏乳桿菌可通過影響緊密連接基因表達(dá)維持腸粘膜屏障功能[24]。與糖尿病大鼠相比，喂養(yǎng)約氏乳桿菌的BB-DP大鼠氧化應(yīng)激標(biāo)記物表達(dá)降低，如超氧化物歧化酶（Sod2）、過氧化氫酶（Cat）、谷胱甘肽還原酶（GR）、谷胱甘肽過氧化酶（Gpx1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。喂養(yǎng)約氏乳桿菌的BB-DP大鼠干擾素-γ（IFN-γ）水平顯著低于糖尿病大鼠[24]。同時，喂養(yǎng)約氏乳桿菌上調(diào)了Cox-2的表達(dá)水平，這可保護宿主抵抗T1DM。這些數(shù)據(jù)表明，腸道和腸道微生物群是T1DM發(fā)展中潛在的影響因素，氧化應(yīng)激反應(yīng)可以破壞腸黏膜屏障并促進T1DM的發(fā)展[25]。此外，研究數(shù)據(jù)還支持改善腸道微生物群作為調(diào)節(jié)T1DM發(fā)病的治療手段[24]。對NOD小鼠服用益生菌顯示胰腺中白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平增加，T1DM發(fā)生率降低[26]。Mullaney等[27]人，對腸道菌群與T1DM遺傳風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)進行分析。在Idd3和Idd5基因位點引入疾病保護性等位基因?qū)е翹OD小鼠微生物組顯著變化。白介素2（IL-2）可以重新建立疾病保護菌株表現(xiàn)的腸內(nèi)免疫調(diào)節(jié)途徑。研究數(shù)據(jù)證實，T1DM易感等位基因有助于塑造腸道微生物群。已知調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在防止T1DM發(fā)病中發(fā)揮重要作用[28]。Foxp3是Treg分化的主要調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄因子，活化的Treg細(xì)胞表達(dá)高水平的IL-2受體α亞基（CD25）[6]。Zóka等[29]人通過流式細(xì)胞術(shù)對T1DM和對照受試者中Treg細(xì)胞功能進行研究。T1DM患者CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞中CD25(-/low)細(xì)胞比例較高。IL-2低劑量治療可以增加Treg細(xì)胞數(shù)量，減少炎癥反應(yīng)并使NOD小鼠抵抗糖尿病發(fā)生。此外，IL-2治療減少了Bcteroidales和Oscillospira數(shù)量，增加了雙歧桿菌的數(shù)量。同時還發(fā)現(xiàn)，IL-2通道中T1DM保護性等位基因與人類梭菌屬、擬桿菌屬、毛螺旋菌科、瘤胃菌科的數(shù)量減少有關(guān)。這提示T1DM易感性等位基因有助于腸道微生物群和免疫反應(yīng)的改變。綜上研究表明，腸道微生物與先天免疫系統(tǒng)的相互作用是修飾T1DM易感性的關(guān)鍵表觀遺傳因子。腸道菌群失調(diào)可能是通過影響免疫反應(yīng)參與T1DM的發(fā)展。

4 體育鍛煉可能介導(dǎo)腸道菌群對T1DM發(fā)揮有益效用

大量的研究表明，體育鍛煉可通過多種機制來增強腸道微生物組成和多樣性，對宿主健康產(chǎn)生有益作用，包括抗炎癥狀態(tài)[30-32]。而且前面綜述的研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性失衡通過影響機體免疫反應(yīng)參與T1DM的發(fā)展。研究人員主張研究T1DM應(yīng)綜合多種干預(yù)手段，包括體育鍛煉[32]。Codella等[33]人采用NOD小鼠跑臺訓(xùn)練，旨在研究中等強度訓(xùn)練對T1DM免疫調(diào)節(jié)和炎癥的影響。在訓(xùn)練期間及結(jié)束后，檢測血漿葡萄糖和免疫可溶性因子，NOD訓(xùn)練小鼠都顯示血糖水平下降。訓(xùn)練6周后，NOD訓(xùn)練小鼠表現(xiàn)出運動引起的體重下降。訓(xùn)練12周后，NOD訓(xùn)練小鼠IL-6和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）與對照組相比有所降低，但不具有顯著差異。此外，與NOD訓(xùn)練小鼠相比，未訓(xùn)練對照組中胰腺存在更大免疫浸潤以及α細(xì)胞面積減少。在T1DM和炎癥方面，運動可能對機體功能產(chǎn)生陽性免疫調(diào)節(jié)，但只能在嚴(yán)格控制的環(huán)境中進行。Adamo等[34]人對胰島素泵治療的T1DM活動個體和久坐對照個體進行了代謝、炎癥和自身免疫參數(shù)的研究。在3個月研究結(jié)束時，對糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島細(xì)胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）和促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α）進行評估。與第一個月數(shù)值相比，第三個月體力活動T1DM患者平均葡萄糖水平顯著降低，甚至高血壓發(fā)病率下降。但對于自身免疫性和炎性分布未檢測到顯著差異。這些數(shù)據(jù)證實，與胰島素泵治療相關(guān)的體育鍛煉對于改善T1DM患者的代謝控制發(fā)揮有益作用。盡管，迄今為止，體育鍛煉改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性不被認(rèn)為是治療T1DM的方案，但這種模式重要的價值有待明確闡明。通過不同的運動方式、強度和持續(xù)時間改善腸道菌群，為慢性免疫疾病提供有益治療也將是今后的研究方向。

5 結(jié)論

綜上所述，T1DM是遺傳和環(huán)境因素相互作用引發(fā)機體免疫性破壞的疾病。腸道菌群與T1DM發(fā)病存在相互關(guān)系。腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性失調(diào)，破壞宿主腸道粘膜功能，介導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)對T1DM發(fā)病產(chǎn)生影響。體育鍛煉是外部環(huán)境應(yīng)激因素中影響腸道菌群組成和多樣性，改善機體代謝和免疫系統(tǒng)的獨立因素。體育鍛煉能夠豐富腸道微生物多樣性；調(diào)節(jié)免疫性和炎癥因子，減少免疫性疾病的發(fā)生。盡管體育鍛煉介導(dǎo)腸道菌群治療T1DM尚未被廣泛認(rèn)知，但是闡明T1DM、腸道菌群和體育鍛煉三者之間的關(guān)系將有助于深入理解T1DM發(fā)病機制，為防治T1DM提供更好的方案。

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Research Progress of Gut Microbiota and Type I Diabetes

ZHANG Haibin, etal.

(Qufu Normal University, Qufu 273100, Shandong, China)

山東省重點研發(fā)計劃 （2017GSF18115）

張海濱（1991—），碩士生，研究方向：運動人體科學(xué)。