非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者全腦放療效果及預(yù)后影響因素分析

項(xiàng)振飛 方建晨 林麗 陸妙珍 許權(quán) 田輝

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有150萬(wàn)人被確診為肺癌，每年肺癌死亡人數(shù)高達(dá)130萬(wàn)[1-2]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者約占肺癌患者總?cè)藬?shù)的80%，其中約50%為晚期患者[3]。腦部是肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為20%～65%[4]。由于人體血腦屏障的保護(hù)作用，化學(xué)療法中一些化學(xué)藥物無(wú)法進(jìn)入腦部而發(fā)揮治療作用[5]。目前治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的方法有手術(shù)治療、化療、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRS）和分子靶向治療等[6-8]，但治療效果均不太理想，患者的預(yù)后往往較差。有文獻(xiàn)指出NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅7個(gè)月，1年生存率僅20%[9]。在臨床上，影響NSCLC腦轉(zhuǎn)

移預(yù)后的因素較為復(fù)雜，主要與治療方法、患者自身因素、腫瘤因素等有關(guān)[10-11]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為顱外疾病控制、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、是否伴有顱外轉(zhuǎn)移是NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素[12-13]，但目前臨床尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。故筆者收集NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討其WBRT效果及預(yù)后影響因素，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2007年3月至2013年10月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受WBRT的129例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC，頭顱CT或MRI檢查首次發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。其中男 75 例，女 54 例；年齡 31～77[54（48，69）]歲；初次診斷即發(fā)現(xiàn)伴隨腦轉(zhuǎn)移瘤49例，化療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)伴隨腦轉(zhuǎn)移瘤43例，手術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)伴隨腦轉(zhuǎn)移37例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT或MRI檢查有明確的占位性病變；有明確的原發(fā)病灶，腫瘤最大直徑均可測(cè)量。排除病歷資料不完整、原發(fā)病灶不明確的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 129例患者均完成了WBRT（40Gy/20F或30Gy/10F）。48例接受局部加量放療，32例接受X線加量外照射（6～18Gy），16例接受伽瑪?shù)吨委煟ㄍǔ?2.8Gy/4f）。88例患者診斷為NSCLC腦轉(zhuǎn)移后接受全身化療（1～10個(gè)周期），其中58例患者采取以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，30例患者采取多西他賽（齊魯制藥有限公司，80mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041128）單藥化療。41例患者診斷為NSCLC腦轉(zhuǎn)移后接受吉非替尼（瑞典阿斯利康制藥有限公司，250mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070047）和厄洛替尼（上海羅氏制藥有限公司，250mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030）治療，直到疾病進(jìn)展或不能耐受。50例患者在診斷腦轉(zhuǎn)移前均接受過(guò)肺葉切除術(shù)聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療。

1.3 療效評(píng)估 在放療后3個(gè)月根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估顱外原發(fā)灶近期療效[14]。完全緩解（CR）：所有病灶消失；部分緩解（PR）：全部可測(cè)量病灶的直徑總和較基線水平縮小至少30%；疾病進(jìn)展（PD）：全部可測(cè)量病灶直徑總和相對(duì)增大至少20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶直徑總和的變化介于PR與PD之間，無(wú)新病灶出現(xiàn)。

1.4 隨訪觀察 采用門診登記、電話調(diào)查的方式進(jìn)行隨訪，截止至2015年10月；計(jì)算半年、1年、2年生存率以及總生存期（OS）、無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）；隨訪期間失訪4例，按最后一次隨訪時(shí)間計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算OS及RFS，組間比較采用logrank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存率比較129例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT后，半年、1年及2年生存率分別為64.3%、45.0%和17.1%；隨訪至2015年10月，全組患者OS為（10.6±0.69）個(gè)月，生存曲線見(jiàn)圖1?；颊呖ㄊ希↘PS）評(píng)分、診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)、靶向治療、小腦轉(zhuǎn)移、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)與2年生存率有關(guān)（均P＜0.05），性別、年齡、病理類型、診斷腦轉(zhuǎn)移前胸部手術(shù)、診斷腦轉(zhuǎn)移時(shí)癥狀、腦轉(zhuǎn)移數(shù)、腦轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、WBRT后局部加量放療、腦干轉(zhuǎn)移與2年生存率無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同臨床特征NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的OS及RFS比較 129例患者2年生存率為17.1%；2年復(fù)發(fā)率為79.8%（103/129），包括局部復(fù)發(fā)42例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移61例。KPS評(píng)分、診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)、靶向治療、小腦轉(zhuǎn)移、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)與OS有關(guān)（均P＜0.05），性別、年齡、病理類型、診斷腦轉(zhuǎn)移前胸部手術(shù)、診斷腦轉(zhuǎn)移時(shí)癥狀、腦轉(zhuǎn)移數(shù)、腦轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、WBRT后局部加量放療、腦干轉(zhuǎn)移與OS無(wú)關(guān)（均P＞0.05）；KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)、靶向治療、腦干轉(zhuǎn)移、小腦轉(zhuǎn)移、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)與RFS有關(guān)（均P＜0.05），性別、年齡、病理類型、診斷腦轉(zhuǎn)移前胸部手術(shù)、診斷腦轉(zhuǎn)移時(shí)癥狀、腦轉(zhuǎn)移數(shù)、WBRT后局部加量放療與RFS無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素分析 經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)、靶向治療、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，且往往伴隨著較差的預(yù)后[15]。本研究結(jié)果顯示，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT后半年生存率為64.3%，復(fù)發(fā)率為79.8%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似[16-17]。此外，研究發(fā)現(xiàn)KPS評(píng)分、診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)、靶向治療、小腦轉(zhuǎn)移、顱外原

發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)與OS及RFS有關(guān)（均P＜0.05）。經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)、靶向治療、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。既往研究也表明，KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、顱外器官轉(zhuǎn)移是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子[18]。

表1 不同臨床特征NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存率比較[例（%）]

表2 不同臨床特征NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的OS及RFS比較（月）

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期數(shù)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，且接收化療≥3個(gè)周期的患者較＜3個(gè)周期化療患者的生存期更長(zhǎng)。這是由于腫瘤在大腦內(nèi)生長(zhǎng)，在一定程度上破壞了血腦屏障，使得腫瘤血管通透性增加；同時(shí)WBRT、甘露醇的應(yīng)用，使得血腦屏障開(kāi)放；因此，化療藥物可以順利通過(guò)血腦屏障并進(jìn)入顱內(nèi)發(fā)揮作用[5]。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶向治療能明顯改善患者預(yù)后。Fernandes等[19]研究表明表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑能通過(guò)血腦屏障，可用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療，代表性藥物有吉非替尼、厄洛替尼。吉非替尼可與腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞中酪氨酸激酶區(qū)域的自磷酸化，從而阻斷下游信息的傳遞，以抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。厄洛替尼可以抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的自磷酸化反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白p27的表達(dá)，使癌細(xì)胞阻止在G1期，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的作用[20]。此類抑制劑較一般化療藥物更易進(jìn)入血腦屏障而發(fā)揮作用，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤患者，可能是一種有益的新嘗試[21]。

腦轉(zhuǎn)移往往意味著惡性腫瘤屬于晚期，30%～65%的患者可能還伴有其他顱外器官轉(zhuǎn)移[22]。本研究結(jié)果表明顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)越少，患者預(yù)后越好。相關(guān)研究認(rèn)為，伴有顱外器官轉(zhuǎn)移患者的生存期較短，預(yù)后較差[13]。出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移表明癌細(xì)胞的惡性程度較高、侵襲性較強(qiáng)、播散性較廣、對(duì)治療不敏感，易引起多器官功能衰竭，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化[23]。顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)在一定程度上反映了顱外腫瘤負(fù)荷，顱外原發(fā)灶局部治療效果也反映腫瘤負(fù)荷的變化。本研究結(jié)果表明，顱外原發(fā)灶近期療效越好，患者預(yù)后越好。這也進(jìn)一步說(shuō)明，腫瘤轉(zhuǎn)移越局限則越有機(jī)會(huì)接受積極的局部治療，顱外原發(fā)灶局部治療效果越好則腫瘤負(fù)荷減少越明顯，從而延緩腫瘤患者的發(fā)展進(jìn)程，延長(zhǎng)OS。相關(guān)研究表明，對(duì)患者進(jìn)行顱外原發(fā)灶放化療、手術(shù)切除或靶向治療等處理，控制其穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展，患者預(yù)后相對(duì)較好[24-25]。有研究對(duì)70例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶及并肺原發(fā)灶切除組1、3年生存率均明顯優(yōu)于單純腦轉(zhuǎn)移灶切除組[26]。

綜上所述，診斷腦轉(zhuǎn)移后化療周期、靶向治療、顱外原發(fā)灶近期療效、顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素，對(duì)臨床制定個(gè)體化治療方案具有參考價(jià)值。