4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯的合成

徐雪梅

(安徽理工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，安徽 淮南 232001)

雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及材料科學(xué)等領(lǐng)域有著重要應(yīng)用，它們的合成引起了廣泛關(guān)注[1-2]。而含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于藥物以及天然產(chǎn)物中，有著較強(qiáng)的生理活性,與其他雜環(huán)化合物相比氮雜環(huán)化合物在水中溶解性較大且能成鹽，這有利于口服藥物吸收和促進(jìn)生物利用度[3]。含氮雜環(huán)喹啉類化合物也是眾多天然產(chǎn)物和藥物分子中的重要結(jié)構(gòu)片段，顯示出重要的生理活性，其中喹啉環(huán)中的氮原子被兩個(gè)環(huán)所共用[4,5]。本文以2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯為原料，探討在不同的反應(yīng)體系中，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)合成得到4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯(3)(圖1)，利用1H NMR、13C NMR和MS確證目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)并推測(cè)其合成機(jī)理。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料與儀器

2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯、反應(yīng)溶劑、柱層析使用200～300目硅膠均為分析純。X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；Avance 400型核磁共振波譜儀( TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)；Esquire 6000型質(zhì)譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

目標(biāo)化合物4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯(3)的合成：

將1.0 mmol 2-甲基喹啉，2.0 mmol 丁炔二酸二甲酯置于5 mL二甲亞砜溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC 顯示原料消失。加入15 mL 乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水( 10 mL × 3) 洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，脫溶劑，乙酸乙酯/石油醚( 1:2) 快速柱層析，得到0.31g黃色固體化合物3, 收率72%，熔點(diǎn)167～169 ℃(文獻(xiàn)值：169 ℃[6])。

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.51 (s, 3H, 4a-CH3), 3.67 (s, 3H, -OOCH3), 3.73 (s, 3H, -OOCH3), 3.80 (s, 3H, -OOCH3), 3.87 (s, 3H, -OOCH3), 6.48 (d, 1H, J=8,0 Hz, Ar-5H), 6.52 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-6H), 7.11-7.19 (m, 4H, Ar-H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 167.3, 164.8, 164.2, 163.6, 146.5, 136.7, 132.7, 132.1, 127.9, 126.7, 126.6, 126.1, 122.5, 121.7, 121.4, 103.3, 59.9, 52.8, 52.5, 52.2, 52.1, 24.8; MS (ESI) m/z 428.1 [M+H]+, 450.1 [M+Na]+, 466.1 [M+K]+.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)中主要探討了各種反應(yīng)溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響，同時(shí)對(duì)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間也進(jìn)行了初步探討。結(jié)果如表1所示。

表1 不同反應(yīng)條件對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

由表1可知，該反應(yīng)以甲苯為反應(yīng)溶劑時(shí)，室溫下反應(yīng)36小時(shí)僅有10%的收率。當(dāng)加熱到100℃時(shí)反應(yīng)10小時(shí)也只有22%的收率，且反應(yīng)體系雜點(diǎn)變多。當(dāng)以水和甲醇作為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)體系雜亂。以乙腈為反應(yīng)溶劑，收率可以提高至35%，以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑時(shí)產(chǎn)物收率進(jìn)一步提高至40%。而當(dāng)用含鹵素溶劑，如二氯甲烷和三氯甲烷為反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至36小時(shí)，產(chǎn)物收率也僅有26%和37%。選用二甲亞砜為反應(yīng)溶劑時(shí)，該反應(yīng)收率可達(dá)到72%。而文獻(xiàn)[6]報(bào)道在乙醚溶劑中反應(yīng)48小時(shí)，該產(chǎn)物僅是一種副產(chǎn)物，收率不到2%。室溫下反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至36小時(shí)，產(chǎn)物收率稍有降低。若將反應(yīng)溫度提高至80℃，產(chǎn)物收率卻降低至56%。綜上，溶劑的選擇是該反應(yīng)產(chǎn)物收率提高與否的主要影響因素。該反應(yīng)以二甲亞砜為反應(yīng)溶劑、室溫反應(yīng)24小時(shí)時(shí)具有較好的產(chǎn)物收率。

2.2 目標(biāo)化合物譜圖解析

目標(biāo)化合物3的結(jié)構(gòu)得到了1H NMR(圖 1)和13C NMR(圖 2)證實(shí)，如圖1所示，在化學(xué)位移1.51ppm處的吸收單峰為環(huán)上4a處相連甲基氫的信號(hào)峰。3.67-3.87ppm處出現(xiàn)的四個(gè)單峰則為環(huán)上1，2，3，4位處相連的羰基甲酯中甲基氫的吸收峰。環(huán)上5、6位處相連的兩個(gè)氫原子存在耦合裂分，分別在6.57和6.87ppm處出現(xiàn)了兩組吸收雙峰。在7.11-7.19ppm處出現(xiàn)一組多重峰，為環(huán)上7-10位氫的吸收峰。碳譜中(圖 2)，在化學(xué)位移24.7ppm處的吸收峰為環(huán)上4a處相連甲基碳的信號(hào)峰。52.1-52.8ppm處出現(xiàn)的四個(gè)吸收峰則為環(huán)上1，2，3，4位處相連的羰基甲酯中甲基碳的信號(hào)峰。4a碳原子的吸收峰則出現(xiàn)在59.9ppm處。103.3-146.5ppm區(qū)間出現(xiàn)的吸收峰則是三環(huán)骨架上碳原子的信號(hào)峰。163.6-167.3ppm區(qū)間出現(xiàn)的吸收峰則是環(huán)上1，2，3，4位處相連的羰基甲酯中羰基碳的信號(hào)峰。

圖1 目標(biāo)化合物的氫譜

圖2 目標(biāo)化合物的碳譜

2.3 反應(yīng)機(jī)理推測(cè)

基于相關(guān)文獻(xiàn)[6-8]的基礎(chǔ)上，我們推測(cè)由于2-甲基喹啉結(jié)構(gòu)中氮原子具有孤電子對(duì)，丁炔二酸二甲酯含有不飽和的三鍵，因此，容易發(fā)生加成反應(yīng)得到一個(gè)兩性離子中間體A，兩性離子中間體A進(jìn)一步與另一分子的丁炔二酸二甲酯加成得到中間體B，B進(jìn)一步環(huán)化，構(gòu)建得到一個(gè)穩(wěn)定的含氮六元吡啶環(huán)。推測(cè)機(jī)理如圖3所示。

圖3 機(jī)理推測(cè)

3 結(jié)論

2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯環(huán)化反應(yīng)的最佳條件為：以二甲亞砜為反應(yīng)溶劑，物料配比n(2-甲基喹啉):n(丁炔二酸二甲酯)為1:2，室溫反應(yīng)24小時(shí)，產(chǎn)物收率可達(dá)72%。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)得到1H NMR、13C NMR和MS證實(shí)。