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    血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)性研究

    2018-11-20 02:56:24劉治桓王忻吳浩華常寶生
    中國骨與關(guān)節(jié)雜志 2018年11期
    關(guān)鍵詞:易感性等位基因多態(tài)性

    劉治桓 王忻 吳浩華 常寶生

    強(qiáng)直性脊柱炎 ( ankylosing spondylitis,AS ) 是一種血清類風(fēng)濕因子陰性的慢性炎癥性自身免疫性疾病,以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要病理改變,并常可累及眼、肺、肌肉等關(guān)節(jié)外組織,是最常見的脊柱關(guān)節(jié)病之一[1-2]。AS 發(fā)病的具體機(jī)制尚不明確,可能由遺傳、感染及自身免疫功能異常等多因素共同作用所致,目前多數(shù)研究一致認(rèn)為基因遺傳因素是 AS 發(fā)病最主要的原因,對 AS發(fā)病的貢獻(xiàn)可能超過 90%[2-4]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶( angiotensin-converting enzyme,ACE ) 是腎素-血管緊張素系統(tǒng) ( renin-angiotensin system,RAS ) 的重要組成成分,并可通過刺激細(xì)胞因子生成參與機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)過程。ACE 基因插入 ( insertion,I ) / 缺失( deletion,D ) 多態(tài)性位點(diǎn)是目前關(guān)于 ACE 基因開展研究最多的位點(diǎn)之一,可直接調(diào)節(jié)血清 ACE 生成及活性,已有研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡及甲狀腺自身免疫性疾病等多種自身免疫疾病與 ACE 基因 I / D 多態(tài)性相關(guān)[5-7]?;谏鲜鲅芯孔C據(jù),筆者認(rèn)為有理由推測 ACE 基因 I / D 多態(tài)性可能與 AS 發(fā)病及進(jìn)展相關(guān)。本研究以我國陜西漢族人群為研究對象,觀察ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 的相關(guān)性,為臨床工作提供參考。

    資料與方法

    一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1. 納入標(biāo)準(zhǔn):( 1 ) AS 診斷參照 1984 年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的 AS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];( 2 ) HLA-B27 陽性;( 3 ) 陜西地區(qū)漢族人,彼此無血緣關(guān)系;( 4 ) 隨訪資料完整。

    2. 排除標(biāo)準(zhǔn):( 1 ) 合并其它自身免疫性疾??;( 2 ) 合并嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病,重度感染;( 3 ) 合并惡性腫瘤和血液性疾??;( 4 ) 妊娠期女性。

    二、一般資料

    連續(xù)性選擇 2015 年 1 月至 2017 年 1 月于我科住院治療的 144 例 AS 患者納入 AS 組,其中男 92 例,女 52 例,平均年齡 ( 43.8±8.9 ) 歲。另外,從同期在我科治療的非 AS 患者中隨機(jī)選擇 160 名作為對照組,滿足 HLA-B27 陰性,其中男 104 名,女 56 名,平均年齡 ( 42.5±10.2 ) 歲。本研究通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn),所有入組成員均簽署知情同意書。

    三、方法

    1. 臨床資料收集:包括年齡、性別、病史等基本信息,以及骶髂關(guān)節(jié) X 線片檢查、眼科檢查和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果。

    2. 基因組 DNA 提?。翰杉宄靠崭箷r外周靜脈血用于實(shí)驗(yàn)室檢查,部分樣本采用 DNA 提取試劑盒 ( 天根生化科技有限公司,北京 ) 提取全血基因組DNA。

    3. 基因多態(tài)性檢測:采用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測 ACE 基因 I / D 多態(tài)性。PCR 反應(yīng)體系 ( 25 μl ) 包括:10×Buffer 2.5 μl,上、下游引物各 1 μl ( 上游:5’-CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3’;下游:5’-GATGTGGCC ATCACATTCGTCAGAT-3’ ),dNTP混合物 2 μl,TaqDNA 聚合酶 0.25 μl,模板 DNA 1 μl,不足部分由滅菌蒸餾水補(bǔ)足。反應(yīng)條件為95 ℃ 預(yù)變性 4 min,然后按照變性 95 ℃ 20 s、退火65 ℃ 30 s、延長 72 ℃ 50 s 的順序循環(huán) 30 個周期,最后 72 ℃ 延長 3 min。最后取擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行電泳,紫外燈下觀察并攝片。

    四、統(tǒng)計學(xué)處理

    采用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,AS 組與對照組患者年齡比較采用t檢驗(yàn),余計數(shù)資料結(jié)果均以構(gòu)成百分比 ( % ) 表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)?;蛐头植疾捎?Hardy-Weinberg 平衡定律檢驗(yàn)。采用比值比 ( odd ratio,OR) 及其 95% 可信區(qū)間( confidence interval,CI) 表示相對風(fēng)險度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、兩組間基線資料比較

    AS 組共納入 144 例,其中男 92 例,女 52 例,平均年齡 ( 43.8±8.9 ) 歲;對照組共納入 160 名,其中男 100 名,女 60 名,平均年齡 ( 42.5±10.2 )歲,兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.802;P=0.259 )。

    二、Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗(yàn)結(jié)果

    如圖 1,ACE 基因 I / D 多態(tài)性位點(diǎn)基因型包括II,ID 和 DD 三種,本研究兩組基因型分布經(jīng)檢驗(yàn)均符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡 (P>0.05 ),具有群體代表性。

    圖 1 ACE 基因 I / D 多態(tài)性 PCR 結(jié)果 ( M:marker;1,5:II 基因型;2,4:ID 基因型;3:DD 基因型 )Fig.1 PCR results of ACE gene I / D polymorphism ( M: Marker;1,5: II genotype; 2,4: ID genotype; 3: DD genotype )

    三、ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 易感性的關(guān)系

    如表 1,AS 組與對照組比較,ACE 基因 I / D 多態(tài)性位點(diǎn)在和顯性基因模型,隱性基因模型和等位基因模型下差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05 )。

    四、ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 疾病進(jìn)展的關(guān)系

    如表 2,高骶髂關(guān)節(jié)炎 X 線分期 ( III 期+I(xiàn)V 期 )患者與低分期 ( 0 期+I(xiàn) 期+I(xiàn)I 期 ) 患者比較,ACE基因 I / D 多態(tài)性位點(diǎn)等位基因分布頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.092 ),合并眼部病變患者與無眼部病變患者比較,ACE 基因 I / D 多態(tài)性位點(diǎn)等位基因分布頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.001 )。

    表 1 ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 易感性的關(guān)系Tab.1 Association between ACE gene polymorphism and AS susceptibility

    表 2 ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 疾病進(jìn)展的關(guān)系Tab.2 Association between ACE gene polymorphism and progression of AS

    討 論

    基于最新全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果顯示基因遺傳因素對 AS 發(fā)病的貢獻(xiàn)超過 90%,AS 患者一級親屬AS 發(fā)病率為 8%,但二級親屬 AS 發(fā)病率不足 1%,對于 HLA-B27 陽性的一級親屬發(fā)病率為 12%,HLA-B27 陰性的一級親屬發(fā)病率也不足 1%[9]。長期以來 AS 的相關(guān)基因遺傳學(xué)研究主要針對 HLA-B27,目前研究結(jié)果證實(shí) HLA-B27 與 AS 發(fā)病密切相關(guān),正常人群中 HLA-B27 陽性率僅約為 5%,其中 1% 左右可能發(fā)展為 AS,而在 AS 患者人群中HLA-B27 陽性率超過 90%[10]。然而,有研究指出HLA-B27 的總遺傳度僅約為 20%~30%,提示 HLA基因以外,存在其它 AS 發(fā)病遺傳易感性位點(diǎn)[11]。近年來相繼有研究發(fā)現(xiàn)地中海熱 ( mediterranean fever,MEFE ) 基因,CCR4-NOT 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體亞基-3( CCR4-NOT transcription complex subunit 3,CNOT3 )基因及白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體-2 ( leukocyteassociated immunoglobulin-like receptor 2,LAIR2 ) 基因等也存在 AS 遺傳易感位點(diǎn)[11]。

    ACE 基因位于第 17 號染色體,全長 21 kb,包含 26 個外顯子和 25 個內(nèi)含子,第 16 個內(nèi)含子中存在 1 個 287 bp 的 I / D 變異。近年來研究發(fā)現(xiàn) ACE 基因 I / D 多態(tài)性與多種疾病易感性相關(guān),其中包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,甲狀腺自身免疫病及潰瘍性結(jié)腸炎等慢性炎癥性自身免疫性疾病[5-7]。其具體機(jī)制目前尚不明確,可能在于 ACE 可通過刺激細(xì)胞因子生成參與機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)過程,而血清ACE 濃度及活性均受 ACE 基因 I / D 基因型影響,越來越多研究證實(shí) ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 ACE 生成及活性密切相關(guān),DD 基因型人群血清 ACE 水平最高,ID 基因型次之,II 基因型最低[5]。另外,ACE基因還存在其它多個多態(tài)性位點(diǎn)被證實(shí)與疾病易感性相關(guān),如 rs4309、rs4343 位點(diǎn)多態(tài)性可能與阿爾茲海默病易感性相關(guān)[12]。

    Inanir 等[11]以中東地區(qū)人群為研究對象,發(fā)現(xiàn)ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 易感性密切相關(guān)。然而研究結(jié)果顯示不同種族人群 ACE 基因 I / D 多態(tài)性分布頻率差異較大,高加索人群中 D 等位基因頻率可高達(dá) 60%,東亞人僅為 35% 左右[13],因此有必要就不同種族、不同地區(qū)人群,分別觀察 ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 易感性的相關(guān)性。李維等[13]以重慶地區(qū)漢族人群為研究對象,發(fā)現(xiàn) AS 組和健康對照組 D 等位基因頻率分別為 69.5% 和 38.9%;本研究結(jié)果與之基本相符,兩組 D 等位基因頻率分別為 66.3% 和 36.3%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明對于北方漢族人 ACE 基因 I / D 多態(tài)性與 AS 易感性密切相關(guān)。Hamersma 等[14]一項(xiàng)臨床研究共納入 384 例AS 患者,嘗試觀察環(huán)境因素和基因因素在 AS 疾病進(jìn)展中的作用,結(jié)果顯示基因因素對 AS 疾病進(jìn)展的貢獻(xiàn)超過 90%。本研究結(jié)果顯示 ACE 基因 I / D 多態(tài)性與骶髂關(guān)節(jié)炎 X 線分期無顯著相關(guān)性,高分期( III 期+I(xiàn)V 期 ) 患者與低分期 ( 0 期+I(xiàn) 期+I(xiàn)I 期 ) 比較,D 等位基因頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,筆者分析高分期和低分期患者 D 等位基因頻率分別為 63.9%和 36.1%,但χ2檢驗(yàn)結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與本研究納入樣本量較少相關(guān),期待后續(xù)大樣本研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。另外,眼部病變作為 AS 患者最常見的關(guān)節(jié)外病變,約有 25%~30% 患者可出現(xiàn)結(jié)膜炎,虹膜炎,眼色素層炎或葡萄膜炎,眼部病變與 AS 嚴(yán)重程度無明顯關(guān)聯(lián),但如若處理不當(dāng)可能導(dǎo)致患者青光眼,甚至失明,因此探討基因遺傳因素與 AS 患者合并眼部病變的關(guān)系具有重要意義。本研究結(jié)果顯示合并眼部病變的 AS 患者 D 等位基因頻率顯著增高,提示 ACE 基因 I / D 多態(tài)性可能與AS 患者合并眼部病變密切相關(guān)。

    綜上所述,ACE 基因 I / D 多態(tài)性可能與 AS 易感性及疾病進(jìn)展均密切相關(guān)。然而本研究也存在不足之處:首先,由于真實(shí)世界中 HLA-B27 陽性的正常健康人及 HLA-B27 陰性的 AS 患者均較少,本研究 AS 組納入患者均為 HLA-B27 陽性,對照組納入對象均為 HLA-B27 陰性,期待后續(xù)有研究納入病例組及對照組完全為 HLA-B27 陽性或完全為 HLA-B27 陰性,減少 HLA-B27 對研究結(jié)果的影響;其次,ACE 基因包括等多個多態(tài)性位點(diǎn),對于其它位點(diǎn)多態(tài)性與 AS 易感性的關(guān)系以及多個位點(diǎn)之間的相互關(guān)系尚不明確,也期待后續(xù)進(jìn)一步研究;最后,本研究僅為單中心研究結(jié)果,共納入 AS 患者144 例,樣本量較少,期待后續(xù)多中心大樣本研究結(jié)果加以驗(yàn)證。

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