射頻消融術(shù)聯(lián)合無水酒精注射術(shù)治療對老年肝癌的療效及對肝功能和免疫功能的影響

符 亮 溫春陽 王愛平， 吳洋洋 許 艷 王 瑤， 董 嵐 孫亞臣 郝 瑞 ( 三亞市人民醫(yī)院，海南 三亞 57000; 吉林醫(yī)藥學(xué)院; 北華大學(xué)肝病研究所)

流行病學(xué)研究表明，我國肝癌的發(fā)病率、病死率高于世界上的發(fā)達(dá)國家和其他一些發(fā)展中國家，肝癌已成為嚴(yán)重威脅我國人群健康的疾病〔1〕。我國的老年肝癌特點(diǎn)為高齡、基礎(chǔ)疾病多、肝臟儲(chǔ)備功能差、可耐受手術(shù)切除的病例較少，術(shù)后生活質(zhì)量差等。近年臨床上射頻消融術(shù)(RFA)和無水酒精注射術(shù)(PEIT)等微創(chuàng)治療技術(shù)在我國廣泛應(yīng)用肝癌的治療〔2～4〕。新版肝癌診療規(guī)范指出一些直徑小于5 cm的肝癌，RFA微創(chuàng)下根治性消融可與手術(shù)切除療效相當(dāng)〔5〕。本文旨在探討RFA聯(lián)合PEIT治療老年肝癌患者的療效及對肝功能和免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月至2017年12月北華大學(xué)附屬醫(yī)院及三亞市人民醫(yī)院的老年肝癌患者60例，其中實(shí)驗(yàn)組30例(RFA+PEIT)，對照組30例(RFA)。患者均確診為原發(fā)性肝癌，且符合2017年版衛(wèi)生部發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕;腫瘤數(shù)目1～3個(gè)，腫瘤直徑≤5 cm;肝功能分級為Child-Pugh A～B級;與患者及家屬進(jìn)行充分溝通，患者及家屬明確手術(shù)方式并同意后，簽署治療知情同意書。實(shí)驗(yàn)組男25例，女5例，年齡49～72〔平均(57.23±7.35)〕歲，腫瘤直徑 0.6～5.0〔平均(3.22±1.42)〕cm，腫瘤數(shù)目單發(fā)12例，多發(fā)18例，Child-Pugh A級13例，B級17例。對照組男23例，女7例，年齡48～68〔平均(55.57±5.93)歲，腫瘤直徑 0.3～5.0 cm，平均(2.99±1.43)cm，腫瘤數(shù)目單發(fā)9例，多發(fā)21例，Child-Pugh A級11例，B級19例。兩組患者治療前性別、年齡、腫瘤數(shù)目及直徑等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 ①對照組:在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺至病灶，將射頻針插入肝腫瘤內(nèi)，連接電源發(fā)出中高頻的射頻波，使局部溫度保持80～100℃，肝細(xì)胞遇熱發(fā)生變性壞死，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞壞死，確保消融治療范圍3～5 cm，周圍血管也發(fā)生凝固閉塞，血供及腫瘤轉(zhuǎn)移中斷。②實(shí)驗(yàn)組:在超聲引導(dǎo)下將無水酒精注入腫瘤體內(nèi)后，無水酒精滲入細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生蛋白質(zhì)變性及脫水，最終發(fā)生壞死、小血管栓及形成纖維組織。隨后行RFA術(shù)。所有患者治療前后，住院期間進(jìn)行常規(guī)保肝、降酶等對癥治療。兩組患者如果存在第1次消融不完全，則1個(gè)月內(nèi)再次對同一個(gè)病灶實(shí)施同一“補(bǔ)充治療”。

1.3 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 消融后1個(gè)月，復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT、核磁共振成像(MRI)，以評價(jià)消融效果。消融效果可分為〔5〕:①完全消融(CR):腫瘤所在區(qū)域?yàn)榈兔芏?，?dòng)脈期未見強(qiáng)化;②不完全消融(ICR):腫瘤病灶內(nèi)局部動(dòng)脈期有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。

1.4 檢測指標(biāo) 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1 w、1個(gè)月的肝功能〔谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)〕、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組消融效果比較 實(shí)驗(yàn)組及對照組CR率分別為73.3%(22/30)和46.7%(14/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444，P=0.035)。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 實(shí)驗(yàn)組發(fā)熱19例，腹痛16例，腹脹23例，肝區(qū)不適30例，惡心、嘔吐7例。對照組發(fā)熱16例，腹痛13例，腹脹21例，肝區(qū)不適28例，惡心、嘔吐5例，兩組不良反應(yīng)持續(xù)3～10 d，經(jīng)內(nèi)科積極對癥治療，上述癥狀可緩解，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 兩組治療前后肝功能比較 術(shù)后1 w兩組AST、ALT、TBIL較術(shù)前均有不同程度升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);術(shù)后1個(gè)月復(fù)查肝功能均明顯下降，與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.4 兩組手術(shù)前后NLR變化情況 術(shù)后1個(gè)月兩組NLR水平與本組術(shù)前相比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 2。

表1 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較(，n=30)

表1 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較(，n=30)

與本組術(shù)前比較:1)P＜0.05

組別 AST(U/L) ALT(U/L) TBIL(μmol/L)實(shí)驗(yàn)組術(shù)前 40.43±14.44 37.10±15.50 17.95±7.84術(shù)后 1 w 50.13±16.301) 43.77±17.471) 20.02±10.101)術(shù)后 1個(gè)月 40.30±10.94 35.47±12.66 16.84±7.88對照組術(shù)前 42.03±16.74 39.63±12.86 20.59±4.99術(shù)后 1 w 52.70±16.241) 46.83±17.251) 23.80±8.421)術(shù)后 1個(gè)月 40.20±12.64 38.53±12.29 20.24±7.05

表2 兩組手術(shù)前后NLR水平(，n=30)

表2 兩組手術(shù)前后NLR水平(，n=30)

組別 治療前 治療1個(gè)月后 t值 P值實(shí)驗(yàn)組 2.59±1.19 2.14±0.93 3.097 0.005對照組 2.76±1.09 2.30±0.64 2.937 0.006

3 討論

目前手術(shù)切除治療肝癌仍是臨床上首選的治療方案。但對于大部分老年患者來說，其肝臟儲(chǔ)備功能差且往往合并高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病，自身?xiàng)l件差，手術(shù)切除損傷較大，術(shù)后恢復(fù)周期長，而影響生活質(zhì)量。肝癌RFA創(chuàng)傷小、實(shí)施安全簡便且療效確切。已有多組文獻(xiàn)報(bào)道，對于直徑小于3 cm的肝癌，RFA 療效確切，甚至可與手術(shù)切除相當(dāng)〔2，6〕。PEIT 是一種局部治療方法，通過超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺直至腫瘤病灶注入無水酒精，使腫瘤組織壞死，治療創(chuàng)傷小、安全、可靠，同時(shí)無水酒精可以導(dǎo)致血管的栓塞〔7，8〕。已有報(bào)道聯(lián)合RFA、PEIT兩種微創(chuàng)治療方法來治療肝癌，安全、可靠，且能最大程度的使腫瘤滅活，提高RFA徹底消融率。但治療老年肝癌的臨床研究鮮有報(bào)道。

本研究表明聯(lián)合治療與單一RFA治療肝癌相比CR率明顯較高，療效更好。原因可能為:①先注射無水酒精，由于無水酒精氣化過程中局部溫度不再上升，后行RFA時(shí)延遲了電極針周圍組織的炭化，促進(jìn)熱能的傳播，進(jìn)而提高消融效果;②PEI后行RFA，RFA術(shù)中的高溫使細(xì)胞膜的通透性增加，提高酒精彌散度，可以提高無水酒精在瘤體內(nèi)的彌散度，使腫瘤邊緣壞死更徹底;③RFA對于靠近膽囊、結(jié)腸、較大動(dòng)脈血管、膈肌等危險(xiǎn)部位的病灶存在熱損傷風(fēng)險(xiǎn)，而無水乙醇對于病灶的部位一般無特殊要求，二者聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌，可以相互補(bǔ)充不足，使治療更安全、徹底〔9～11〕。

本文顯示實(shí)驗(yàn)組及對照組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊咝g(shù)后有短暫的肝損傷，但經(jīng)過內(nèi)科積極對癥治療后，肝功能可恢復(fù)，遠(yuǎn)期來看聯(lián)合無水酒精注射治療肝癌，并未明顯加重肝臟的損傷。聯(lián)合治療未加重機(jī)體及肝臟的負(fù)擔(dān)。這對于不宜或不愿接受外科切除的老年肝癌患者來說，具有很大的現(xiàn)實(shí)意義。

肝臟在人體中參與免疫調(diào)節(jié)〔12〕。在肝癌進(jìn)展的過程中產(chǎn)生及釋放較多的抑癌因子，抑制機(jī)體免疫〔13〕，而機(jī)體免疫力對肝癌患者的預(yù)后及生存具有重要的意義。中性粒細(xì)胞與腫瘤、感染等所致機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。淋巴細(xì)胞與機(jī)體的免疫反應(yīng)有關(guān)。NLR升高由中性粒細(xì)胞的相對升高和(或)淋巴細(xì)胞的相對降低所致。NLR升高表明炎癥向著促進(jìn)腫瘤發(fā)展的方向移動(dòng)，同時(shí)進(jìn)一步表明肝癌患者預(yù)后差，NLR 可反映腫瘤發(fā)展過程的動(dòng)態(tài)平衡〔14，15〕。

有研究表明RFA術(shù)后破壞腫瘤細(xì)胞，使機(jī)體免疫功能得到改善〔16～21〕。認(rèn)為RFA術(shù)后殘瘤腫瘤組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多和免疫損傷導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，都會(huì)導(dǎo)致NLR升高。患者的遠(yuǎn)期生存療效較差。而RFA術(shù)后CR，壞死的腫瘤組織誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)致淋巴細(xì)胞增多，NLR降低，提示遠(yuǎn)期生存療效較好。故NLR可作為一項(xiàng)評估肝癌患者手術(shù)前后免疫狀態(tài)的一項(xiàng)指標(biāo)，協(xié)助評估微創(chuàng)治療術(shù)后肝癌的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，兩組NLR水平均降低，分析其原因可能為:①兩種治療殺死腫瘤細(xì)胞，解除了腫瘤細(xì)胞所致的免疫抑制;②壞死的腫瘤組織誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，提高機(jī)體免疫功能;③RFA使溫度升高，改善局部病灶微環(huán)境，減輕抗腫瘤免疫抑制，進(jìn)而會(huì)提高免疫力;④熱療生成應(yīng)激性蛋白-熱休克蛋白，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提高免疫功能〔22～27〕。本研究免疫功能指標(biāo)變化結(jié)果顯示RFA+PEIT與單一RFA治療肝癌有助于改善免疫抑制狀態(tài)，同時(shí)抑制炎癥反應(yīng)，對于老年肝癌患者預(yù)后及生存有重要意義。

老年肝癌患者肝臟儲(chǔ)備功能差，多合并心肺功能不全，麻醉劑、手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)高，局部RFA聯(lián)合PEIT治療可作為首選方法。