2型糖尿病合并不同分級(jí)高血壓患者血清瘦素和神經(jīng)肽Y的變化及影響因素分析*

李寶新，張?jiān)屏?，張?chǎng)危Ｎ凝?，王翯，馬爽，郭淑芹

（河北省保定市第一中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 保定 071000）

2型糖尿病和高血壓均為常見(jiàn)病和多發(fā)病，兩者發(fā)病率逐年增加，糖尿病患者高血壓發(fā)生率遠(yuǎn)大于非糖尿病人群，兩者常常伴隨發(fā)生，相互影響制約。瘦素（Leptin, LPN），近年發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞主要分泌的16 kD肽激素，有著廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，可調(diào)節(jié)食欲、調(diào)節(jié)脂肪代謝、參與免疫功能調(diào)控等，特別是與糖尿病、高血壓之間有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系[1]。神經(jīng)肽Y（Neuropeptide, NPY）是可刺激進(jìn)食的強(qiáng)有力因子之一，其受體亞型在中樞系統(tǒng)廣泛表達(dá)，參與能量代謝，有研究報(bào)道[2]，輸注NPY可降低血壓、心率及交感神經(jīng)活性。由上述可知，LPN和NPY均影響2型糖尿病和高血壓的發(fā)生、發(fā)展，但當(dāng)2型糖尿病合并高血壓發(fā)生時(shí)兩者的變化及其影響因素尚不明確，本研究探討不同分級(jí)血壓的2型糖尿病患者血清LPN和NPY的變化，并對(duì)其影響因素進(jìn)行相關(guān)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組

選取2015年9月-2017年1月在保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者197例。其中男性98例，女性99例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，年齡40～70歲。選取同期40例健康體檢者作為對(duì)照組（NS組），其中男性22例，女性18例。連續(xù)3 d在清晨安靜狀態(tài)下測(cè)量未服用降壓藥物患者雙上肢的收縮壓（SBP）與舒張壓（DBP），分別測(cè)量2次，取平均值作為最終血壓值。分組標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010年中國(guó)高血壓防治指南[4]推薦的測(cè)量要求及高血壓診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將2型糖尿病患者進(jìn)行分組：?jiǎn)渭?型糖尿病組（DS組，SBP＜140 mmHg和DBP＜90 mmHg）45例，2型糖尿病合并高血壓1級(jí)組（DH1組，SBP 140～159 mmHg和/或DBP 90～99 mmHg）47例，2型糖尿病合并高血壓2級(jí)組（DH2組，SBP 160～179 mmHg和/或DBP100～109 mmHg）51例，2型糖尿病合并高血壓3級(jí)組（DH3組，SBP≥180 mmHg和/或DBP≥110 mmHg）54例。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿??；糖尿病病程15年以上，合并嚴(yán)重心腦等系統(tǒng)疾病，伴有嚴(yán)重急慢性糖尿病并發(fā)癥；肝腎功能嚴(yán)重異常者；精神異?；颊?。

1.2 研究方法

收集并記錄所有研究對(duì)象的年齡、糖尿病病程（DM病程）、高血壓病程（HP病程），并測(cè)量所有受試者的身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。均禁食8～10 h后次日清晨采集空腹靜脈血5 ml。以4 000 r/min離心5 min，采用日立7600生化儀器檢驗(yàn)空腹靜脈血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血肌酐（Scr），采用糖化HA8180儀器檢驗(yàn)糖化血紅蛋白（HbA1c），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清LPN和NPY水平（上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司提供試劑盒），批內(nèi)差異＜6%，批間差異＜10%。根據(jù)試劑盒說(shuō)明書指示，LPN的有效檢測(cè)范圍是0.3～12 μg/L，NPY有效檢測(cè)范圍是5～120 ng/L。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)，方差齊的多組間比較用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。對(duì)LPN和NPY水平及影響因素進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，采用Logistic回歸分析LPN和NPY與各影響因素的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料比較

5組的年齡、BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。5組SBP和DBP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DH3組SBP和DBP最高，其次依次為DH2組、DH1組、DS組、NS組，雖然DS組DBP高于NS組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組血清檢測(cè)指標(biāo)比較

各組的FBG、TC、TG、Scr、ALT之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。5組間HbA1c比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。5組LPN比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DS組濃度高于NS組，隨著高血壓分級(jí)的增加，DH1、DH2、DH3組LPN水平逐漸升高且高于DS組（P＜0.05），提示高血壓可能引起LPN水平增加，且糖尿病合并高血壓發(fā)生時(shí)較單純糖尿病對(duì)LPN水平的影響更大。5組NPY比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與NS組比較，DS組NPY水平升高，而DH1、DH2、DH3組NPY水平較DS組逐漸升高（P＜0.05），其中DH3組最高，說(shuō)明高血壓及糖尿病對(duì)血清NPY水平升高有疊加作用。見(jiàn)表2。

表1 各組一般資料比較（±s）

表1 各組一般資料比較（±s）

注：1）與NS組比較，P ＜0.05；2）與DS組比較，P ＜0.05；3）與DH1組比較，P ＜0.05；4）與DH2組比較，P ＜0.05

組別 年齡/歲 BMI/（kg/m2） DM病程/年 HP病程/年 SBP/mmHg DBP/mmHg NS組（n =40） 54.15±5.23 25.34±1.40 - - 121.38±5.43 77.50±5.19 DS組（n =45） 56.22±9.14 25.43±4.18 7.00±2.691） - 126.13±7.751） 81.07±7.43 DH1組（n =47） 55.72±7.82 26.33±2.94 5.91±3.301） 7.55±3.511）2） 145.55±7.211）2） 85.28±7.581）2）DH2 組（n =51） 57.57±8.46 26.75±3.43 7.14±3.981） 7.47±3.601）2） 161.65±7.391）2）3） 91.88±8.071）2）3）DH3 組（n =54） 57.61±7.92 26.43±2.98 6.85±2.471） 8.70±4.231）2） 182.50±8.711）2）3）4） 106.72±14.661）2）3）4）F值 1.503 1.408 46.586 93.423 352.455 72.893 P值 0.712 0.842 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 LPN和NPY與各影響因素Pearson相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，血清LPN水平與SBP、DM病程、FBG、HbA1c、TG、NPY呈正相關(guān)（P＜0.05），而與年齡、BMI、DBP、HP病程、TC、ALT、Scr無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）；血清NPY水平與SBP、HP病程、FBG、HbA1c、LPN呈正相關(guān)（P＜0.05），而與年齡、BMI、DBP、DM病程、TG、TC、ALT、Scr無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表 3。

2.4 Logistic回歸分析

以血清LPN為因變量，SBP、DM病程、FBG、HbA1c、TG、NPY為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：影響血清LPN表達(dá)最顯著的因素為FBG、SBP和NPY。以血清NPY為因變量，SBP、HP病程、FBG、HbA1c、LPN為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：影響血清NPY表達(dá)最顯著的因素為FBG、SBP和LPN?？芍狥BG和SBP均為影響NPY和LPN的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表2 各組血清檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表2 各組血清檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

注：1）與NS組比較，P ＜0.05；2）與DS組比較，P ＜0.05；3）與DH1組比較，P ＜0.05；4）與DH2組比較，P ＜0.05

組別 FBG/（mmol/L） HbA1c/% TC/（mmol/L） TG/（mmol/L）NS組（n =40） 5.34±0.39 5.22±0.67 4.99±0.62 1.69±0.18 DS組（n =45） 9.49±2.961） 9.37±2.211） 5.17±0.80 1.63±0.30 DH1組（n =47） 9.32±3.221） 9.11±1.971） 4.95±0.87 1.69±0.31 DH2組（n =51） 8.97±2.861） 8.48±1.671） 5.28±0.83 1.67±0.28 DH3組（n =54） 8.95±3.681） 8.82±2.011） 5.24±0.74 1.78±0.32 F值 14.457 36.153 1.681 1.666 P值 0.271 0.034 0.626 0.592組別 Scr/（μmol/L） ALT/（u/L） LPN/（μg/L） NPY/（ng/L）NS組（n =40） 76.50±16.34 23.73±5.40 0.78±0.09 7.92±2.36 DS組（n =45） 74.51±17.02 23.13±6.40 1.25±0.251） 10.45±2.711）DH1組（n =47） 76.05±14.28 23.16±6.45 1.89±0.521）2） 12.56±2.371）2）DH2組（n =51） 78.82±15.28 22.55±6.66 2.68±0.611）2）3） 14.13±3.781）2）DH3 組（n =54） 75.04±14.74 22.95±6.66 4.34±0.771）2）3）4） 16.04±4.161）2）3）4）F值 0.153 0.204 342.115 276.382 P值 0.852 0.876 0.000 0.000

表3 LPN和NPY與各影響因素相關(guān)性

表4 Logistic回歸分析影響血清LPN和NPY的相關(guān)因素

3 討論

LPN是脂肪細(xì)胞分泌的一種調(diào)節(jié)能量平衡的重要激素，目前已明確的研究是LPN與2型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，LPN可通過(guò)與其受體結(jié)合從而發(fā)揮中樞性和外周性生物學(xué)效應(yīng)來(lái)影響2型糖尿病的進(jìn)程[5-6]。本研究通過(guò)測(cè)定糖尿病患者以及健康體檢者的血清LPN水平，發(fā)現(xiàn)單純糖尿病組的LPN高于正常對(duì)照組，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致。LPN除影響糖尿病和脂代謝外，同時(shí)與高血壓有著密切的關(guān)系，研究指出血漿高LPN水平是高血壓的危險(xiǎn)因素，LPN能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，造成其誘導(dǎo)的一氧化氮生成減少，使LPN經(jīng)一氧化氮介導(dǎo)的舒血管作用減弱，促使血管收縮、血壓升高[7]。另外高LPN血癥可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致水鈉潴留，致使血壓升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LPN可能通過(guò)激活某些信號(hào)通路誘導(dǎo)心室肌細(xì)胞肥大，使心室結(jié)構(gòu)發(fā)生變化導(dǎo)致血壓升高。也有研究發(fā)現(xiàn)，LPN可通過(guò)介導(dǎo)下丘腦NPY水平的表達(dá)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)從而使血壓升高[8]。本研究將糖尿病和高血壓結(jié)合在一起研究，并對(duì)高血壓進(jìn)行分層，對(duì)影響因素進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果指出血清LPN水平與血壓密切相關(guān)，隨著血壓的增加，各組血清LPN水平也明顯升高。相關(guān)分析表明LPN與SBP水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明LPN與血壓的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

NPY是一種由36個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，主要存在于交感神經(jīng)末梢，是常見(jiàn)的中樞與外周的神經(jīng)遞質(zhì)。NPY參與調(diào)節(jié)機(jī)體生理節(jié)律、維持記憶的過(guò)程，并且與人類的攝食行為密切相關(guān)，同時(shí)能夠通過(guò)調(diào)節(jié)血管收縮活動(dòng)，引起高血壓的發(fā)生及促進(jìn)血管生成，其在人體內(nèi)的含量變化可能會(huì)引起與血管病變有關(guān)的一系列疾病發(fā)生[9]。研究表明[10]，高脂飲食喂養(yǎng)和糖尿病的發(fā)生后胰島細(xì)胞內(nèi)激素的成分發(fā)生改變，促進(jìn)胰島細(xì)胞表達(dá)NPY增加從而影響血糖。NPY還通過(guò)增加縮血管物質(zhì)與抑制舒血管物質(zhì)，影響血管平滑肌引起管壁增厚與管腔狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高[11]。本研究中DS組NPY含量較NS組升高，說(shuō)明糖尿病患者血清NPY含量增高，其次DH組患者血清NPY含量不僅高于NS組，而且高于DS組，雖然DH1組和DH2組NPY含量相近，但低于DH3組，說(shuō)明糖尿病、高血壓分別與NPY有密切的關(guān)系，兩者可能還存在疊加作用，并且NPY在血壓較高的患者體內(nèi)含量升高。相關(guān)分析結(jié)果指出NPY水平與SBP、FBG呈正相關(guān)，SBP、FBG是血清NPY水平的影響因素，提示NPY與血壓和血糖均有密切關(guān)系，推測(cè)NPY可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈉穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)胰島素抵抗來(lái)促進(jìn)高血壓和糖尿病的發(fā)展。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高血壓患者體內(nèi)血清LPN和NPY水平均升高，提示兩者可能與糖尿病和高血壓的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系，其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)BG和SBP均為影響NPY和LPN的危險(xiǎn)因素，且兩者相互影響制約，這可能為糖尿病和高血壓的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)，今后還需要收集更多樣本并進(jìn)行更加全面的研究和探討。