桂枝茯苓湯加味對(duì)老年重癥患者D-二聚體及DVT的影響*

吳力 葛丹霞 吳燕 陳霽虹 洪善貽

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧波中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 寧波315010）

老年重癥患者血液系統(tǒng)的變化表現(xiàn)多樣，其中D-二聚體、紅細(xì)胞寬度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）和紅細(xì)胞比容（Hematocrit，HCT）的變化已開始受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。D-二聚體可以預(yù)測(cè)血栓的形成，敏感性較高，但是特異性不強(qiáng)。RDW是紅細(xì)胞（RBC）異質(zhì)性定量檢測(cè)的一個(gè)客觀指標(biāo)，反映的是RBC體積變化的不均一性，通常用于貧血的診斷。近年來，Hunziker等[1]通過研究發(fā)現(xiàn)RDW升高與住院患者死亡率有一定的相關(guān)性，RDW可作為預(yù)測(cè)患者死亡率的獨(dú)立因素。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，RDW與ICU患者的死亡率以及存活患者總住院天數(shù)相關(guān)，高水平的RDW與ICU患者不良轉(zhuǎn)歸獨(dú)立相關(guān)。HCT作為血液流變的重要影響因素，在血黏度、血管阻力和胰島素抵抗等多種病理生理機(jī)制中扮演了重要角色[3]。D-二聚體、RDW、HCT三者都與重癥患者血液流變學(xué)紊亂相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為“血脈瘀滯”為嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克等重癥患者的發(fā)病機(jī)制之一[4]，而老年重癥患者往往表現(xiàn)有血瘀證候，桂枝茯苓湯主要用于治療各種血瘀證[5]。本文通過研究桂枝茯苓湯加味對(duì)老年重癥患者D-二聚體、RDW及HCT的影響，探討其在防治血栓中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象選取我院ICU 2013年1月～2016年12月收治的老年患者共82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，即治療組40例和對(duì)照組42例。治療組男18例，女22例；年齡65～85歲，平均（76.58±6.35）歲；平均 APACHEⅡ評(píng)分為（19.35±5.27）分；其中腦梗死15例，慢性阻塞性肺疾病11例，冠心病心力衰竭8例，重癥吸入性肺炎6例。對(duì)照組男19例，女23例；年齡64～85歲，平均（75.69±5.82）歲；平均 APACHEⅡ評(píng)分為（18.65±4.96）分；其中腦梗死17例，慢性阻塞性肺疾病10例，冠心病心力衰竭10例，重癥吸入性肺炎5例。兩組患者治療前性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、疾病譜和例數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療前兩組體質(zhì)量指數(shù)、RDW、HCT、D-二聚體等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療前指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前指標(biāo)比較（±s）

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1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＞60歲；（2）中醫(yī)辨證具有血瘀證候；（3）研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（4）患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃腸功能衰竭；（2）APACHEⅡ評(píng)分＜10 分；（3）胃腸切除手術(shù)史；（4）慢性疾病終末期器官功能障礙；（5）惡性腫瘤；（6）臨床資料不全；（7）嚴(yán)重凝血功能障礙。 脫落標(biāo)準(zhǔn)：無論何時(shí)何因退出均為脫落病例。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落，經(jīng)判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，詳細(xì)記錄在臨床病例觀察表中。

1.3 研究方法 患者入住ICU第1、7、14天行血常規(guī)、D-二聚體等生化檢查，急性肺栓塞（PE）的患者通過肺血管電腦斷層成像、超聲診斷深靜脈血栓明確而診斷；深靜脈血栓（DVT）通過有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生通過超聲檢查明確深靜脈血栓形成而診斷；檢驗(yàn)方法和儀器：空腹抽取靜脈血2 ml送檢驗(yàn)科，以自動(dòng)生化儀測(cè)定RDW、紅細(xì)胞比容、D-二聚體水平，RDW正常值范圍11.6%～14.7%，HCT正常值范圍40.0%～50.0%，D-二聚體正常值范圍 0～400 ng/ml。儀器采用HITACHI 7600010。治療方法：兩組患者針對(duì)病因治療，同時(shí)營(yíng)養(yǎng)支持，根據(jù)病情需要給予呼吸、循環(huán)支持及連續(xù)腎臟替代治療，低分子肝素抗凝治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓湯加味治療：桂枝 10 g，茯苓 15 g，桃仁 12 g，丹皮 10 g，赤芍15 g，白芍 15 g，當(dāng)歸 12 g，懷牛膝 30 g，丹參 15 g，紅花 10 g，三七 3 g，生黃芪 30 g，炒枳殼 10g，濃煎100 ml，每日2次，鼻飼給藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較 經(jīng)2周治療后，兩組前后對(duì)比D-二聚體均有所下降，治療組下降更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P＜0.05）。 兩組前后對(duì)比RDW和HCT均較前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后對(duì)比，治療組D-二聚體、RDW和HCT均較對(duì)照組下降更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療 1周比較，#P＜0.05；與治療組治療 2周比較，*P＜0.05，▲P＜0.001。

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2.2 兩組治療后DVT、PE和非嚴(yán)重出血事件發(fā)生率比較 治療組下肢深靜脈血栓的發(fā)生率與對(duì)照組比較明顯減少，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；治療組PE的發(fā)生率也少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者非嚴(yán)重出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療后DVT、PE和非嚴(yán)重出血事件發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

臨床工作中發(fā)現(xiàn)老年重癥患者D-二聚體、紅細(xì)胞分布寬度及紅細(xì)胞比容與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，其中血栓形成是影響預(yù)后的因素之一，三者結(jié)合可以預(yù)測(cè)下肢深靜脈血栓的形成，目前臨床對(duì)此報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)RDW可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病患者的全因死亡率，經(jīng)全因素校正后RDW仍是模型包括的所有因素中最強(qiáng)的死亡預(yù)測(cè)因素[6]。急性心衰患者RDW顯著增加且與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、輸血史和炎癥無關(guān)，與其1年病死率獨(dú)立相關(guān)，與B型腦鈉肽有很好的一致性，可作為心衰預(yù)后程度的指標(biāo)之一[7]。有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)房顫患者血栓形成危險(xiǎn)性的CHA2DS2-VASc高積分患者RDW較高、左室射血分?jǐn)?shù)較低、左心房容量指數(shù)較高，提示RDW、eGFR、LVEF、LAVIS是CHA2DS2-VASc高積分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，RDW可能有助于預(yù)測(cè)房顫患者血栓形成[8]。

Kim等[9]對(duì)心臟驟停綜合征復(fù)蘇后的患者研究發(fā)現(xiàn)，RDW可作為復(fù)蘇后患者病死率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Lorente等[10]研究也證實(shí)，通過檢測(cè)ICU膿毒癥患者第1周的RDW可以判斷膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度，并可評(píng)估患者的預(yù)后。RDW升高與炎性標(biāo)志物的升高密切相關(guān)，炎性因子能抑制紅細(xì)胞成熟因子，如維生素B12和葉酸，從而導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞釋放到外周血，增加RDW。炎性因子還能影響促紅細(xì)胞生成素基因的表達(dá)，從而抑制促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生和釋放，直接抑制骨髓中紅細(xì)胞前體，并使大量幼稚紅細(xì)胞釋放進(jìn)入血液循環(huán)，炎性因子會(huì)激活紅細(xì)胞凋亡和周邊吞噬，從而導(dǎo)致RDW升高。炎性因子還可影響紅細(xì)胞膜糖蛋白與離子通道，從而造成紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。同時(shí)，老年重癥患者存在高水平的氧化應(yīng)激，而高水平的氧化應(yīng)激可減少紅細(xì)胞的壽命，促進(jìn)未成熟細(xì)胞向外周血釋放從而導(dǎo)致RDW升高[11～13]。所以，改善老年重癥患者的凝血功能，預(yù)防深靜脈血栓形成是減少并發(fā)癥的主要措施之一[14]。下肢深靜脈血栓是容易觀測(cè)的指標(biāo)，抗凝治療仍是下肢靜脈血栓治療的基石，可以減少血栓蔓延，降低肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)生，激活內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)活性。由于老年患者臟器功能的減退，大劑量低分子肝素容易出現(xiàn)出血并發(fā)癥，所以探討中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)防血栓對(duì)老年重癥患者意義重大。

中醫(yī)學(xué)中雖無與深靜脈血栓對(duì)應(yīng)的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“脈痹、惡脈、股腫”等范疇，桂枝茯苓丸出自《金匱要略·婦人妊娠病脈癥并治篇》，主治婦人宿有癥病者，方中桂枝辛甘而溫，溫通血脈，以行瘀滯，是為君藥；桃仁味苦甘平，活血祛瘀，助君藥以化瘀消癥，為臣藥；丹皮、芍藥味苦而微寒，可活血散瘀，芍藥尚能緩急止痛、酸甘化陰，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，茯苓健脾滲濕，以助消癥之功，再加三七通脈行瘀，行瘀血而斂新血，紅花加強(qiáng)化瘀，黃芪健脾益氣，氣旺則血行通暢，炒枳殼理氣護(hù)胃，諸藥合用，共奏益氣活血、理氣化瘀之功效。相關(guān)研究[15～16]證明，桂枝茯苓湯能改善缺血性腦血管病患者的神經(jīng)功能，改善冠心病、心絞痛的癥狀，減輕心肌缺血，同時(shí)具有降壓、縮小脈壓差的作用。

本研究探討在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用桂枝茯苓湯加味干預(yù)老年重癥患者對(duì)其RDW、HCT及D-二聚體的影響效果，結(jié)果顯示桂枝茯苓湯加味對(duì)RDW和HCT失調(diào)具有逆轉(zhuǎn)作用，還可以促進(jìn)D-二聚體恢復(fù)正常。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過2周的治療，兩組D-二聚體均有所下降，治療組較對(duì)照組下降更顯著，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。RDW和HCT均較前降低，但是治療組降低更明顯，與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究亦顯示治療組治療后D-二聚體明顯降低，下肢深靜脈血栓的發(fā)生率也減少，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組肺栓塞的發(fā)生率也少于對(duì)照組。RDW、HCT與D-二聚體具有相關(guān)性，三者結(jié)合可以預(yù)測(cè)深靜脈血栓的發(fā)生。研究表明桂枝茯苓湯加味可以改善老年重癥患者的凝血功能，減少血栓的形成，無不良反應(yīng)發(fā)生。相關(guān)報(bào)道也說明中西醫(yī)結(jié)合治療可以減少深靜脈血栓的發(fā)生[17]。

老年患者常因基礎(chǔ)疾病，心血管高危因素較多，造成患者下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增大，治療的重點(diǎn)在于“防”，合理及時(shí)地控制危險(xiǎn)因素可以減少老年重癥患者下肢深靜脈血栓的發(fā)生，而中醫(yī)中藥的多部位、多靶點(diǎn)干預(yù)可以明顯改善老年重癥患者的血液流變學(xué)。

綜上所述，本研究在常規(guī)治療老年重癥患者的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓湯，降低患者D-二聚體水平，調(diào)節(jié)患者的紅細(xì)胞寬度和比容，進(jìn)一步減低了患者下肢深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率，明顯改善患者的預(yù)后，說明桂枝茯苓湯具有抗凝、降低血液黏稠度、減少血栓形成的作用，也進(jìn)一步證明了益氣活血化瘀法在血栓性疾病中的應(yīng)用價(jià)值。