左室流出道梗阻合并消化道出血的研究進(jìn)展

于 琛，趙彧墨，吳 東

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100730)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)以心室肌肥厚為特征，典型病變位于左心室，以室間隔為著，其病理表現(xiàn)主要為心肌肥厚，心臟質(zhì)量增加。根據(jù)左心室流出道是否梗阻，可將其分為梗阻性和非梗阻性。室間隔高度肥厚向左心室腔內(nèi)突出，收縮時(shí)引起左心室流出道(left ventricular outflow tract,LVOT)梗阻者，稱為“肥厚型梗阻性心肌病”(hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM)。部分HOCM患者可出現(xiàn)不明原因消化道出血，這一現(xiàn)象也見于其他左室流出道梗阻性疾病(如主動(dòng)脈瓣狹窄)。目前認(rèn)為，左室流出道梗阻引起消化道出血的發(fā)病機(jī)制與獲得性血管性血友病(acquired von willebrand factor syndrome,AvWS)及消化道血管發(fā)育不良有關(guān)。

血管性血友病指因血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)發(fā)生量或質(zhì)的改變而導(dǎo)致止血功能缺陷。臨床上將其分為3型，其中vWF高分子量多聚體(high molecular weight multimers, HMWMs)數(shù)量缺失且與血小板結(jié)合能力明顯降低者為2A型。AvWS是由于繼發(fā)性因素導(dǎo)致vWF合成減少、消耗增加或抗體產(chǎn)生所致，表現(xiàn)類似于遺傳性血管性血友病。消化道血管發(fā)育不良是一種黏膜層或黏膜下層的血管擴(kuò)張，可累及小靜脈、毛細(xì)血管網(wǎng)和小動(dòng)脈，典型臨床表現(xiàn)為慢性消化道出血與難治性貧血[1]。

左室流出道梗阻致血流動(dòng)力學(xué)紊亂合并消化道出血最早見于主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic stenosis, AS)的患者[2]。隨后，人們逐漸發(fā)現(xiàn)血管發(fā)育不良與HCM，特別是HOCM有關(guān)[3]。近年來研究揭示，HCM合并消化道出血與vWF功能異常有關(guān)。因HCM患者血管內(nèi)高剪切力可以引起HMWMs蛋白水解加劇，從而造成凝血功能障礙，誘發(fā)出血[4-5]。為紀(jì)念Heyde在本領(lǐng)域先行者的貢獻(xiàn)，后人將左室流出道梗阻合并vWF功能異常和消化道血管發(fā)育不良，繼而導(dǎo)致消化道出血的臨床表現(xiàn)稱為“海德綜合征”。臨床對HCM合并消化道出血的認(rèn)識(shí)水平仍有待提高，故對本病進(jìn)行綜述。

圖1 左室流出道梗阻合并消化道出血病因示意圖Fig 1 Etiologies of left ventricular outflow tract obstruc- tion associated gastrointestinanl bleeding

1 流行病學(xué)

左室流出道梗阻合并消化道出血的研究多為病例報(bào)告或小樣本隊(duì)列研究。77例診斷HCM患者中，27例(36%)有出血史，包括20例(26%)消化道出血、5例(6%)鼻出血和其他部位出血(3%)，有7例經(jīng)消化內(nèi)鏡證實(shí)存在血管發(fā)育不良[3]。42例重度AS患者中，9例有皮膚或黏膜出血史，4例有消化道出血史，33例(79%)患者HMWMs減少[6]。另一項(xiàng)31例重度AS患者的研究中，21例(68%)有vWF因子多聚體缺失[7]。

2 病因?qū)W

AvWS患者可直接發(fā)生消化道出血。左室流出道梗阻患者HMWMs水平下降且與血小板結(jié)合能力明顯降低[8]，與遺傳性血管性血友病2A型類似[9]。14例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后患者消化道出血緩解，且vWF因子水平恢復(fù)正常，為海德綜合征病因研究提供了關(guān)鍵性證據(jù)[10]。單體vWF在內(nèi)皮細(xì)胞及巨核細(xì)胞中產(chǎn)生，經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)C端二聚及N端多聚化作用后，成熟的vWF多聚體由30～100個(gè)高度糖基化的單體組成。在生理的動(dòng)脈及微循環(huán)止血過程中，儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞和血小板中的vWF多聚體被釋放入血液，介導(dǎo)血小板之間，以及血小板與血管內(nèi)皮下結(jié)締組織的黏連作用，從而參與止血過程。微血管系統(tǒng)內(nèi)的高剪切力影響血漿vWF多聚體構(gòu)象，增強(qiáng)血小板與vWF因子結(jié)合產(chǎn)生的止血作用。但同時(shí)，剪切力可以將正常vWF多聚體拉長，將其蛋白水解位點(diǎn)暴露于血漿中的ADAMTS13，破壞多聚體并下調(diào)vWF的止血功能[6]。病理狀態(tài)下的血管損傷，如室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和非起搏性心室輔助裝置[11]均可引起血管內(nèi)剪切力增加，增強(qiáng)vWF的蛋白水解，降低其止血功能，從而引起出血[6]。同時(shí)，vWF還可以保護(hù)和穩(wěn)定凝血Ⅷ因子(FⅧ)，促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成。在一些vWF嚴(yán)重缺乏患者中，F(xiàn)Ⅷ可以低至血友病甲患者的水平[12]。因而FⅧ的篩查對于診斷HCM合并消化道出血也非常重要。

vWF功能障礙會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)育不良[13-15]，AvWS患者亦可在血管發(fā)育不良的基礎(chǔ)上發(fā)生消化道出血(圖1)。vWF可通過整合素介導(dǎo)的黏附過程及對血管內(nèi)皮生長因子受體下游信號(hào)的調(diào)節(jié)抑制血管新生，其水平下降與血管新生增加相關(guān)[13,15]，進(jìn)而成為AvWS患者發(fā)生消化道出血的病因[14]。

3 診斷

目前，臨床對本病的認(rèn)識(shí)還有待深入。不少患者有嚴(yán)重消化道出血合并HCM，但經(jīng)反復(fù)住院檢查，甚至腸切除后仍無法確診[3,16]。對于臨床存在HCM和/或消化道血管發(fā)育不良的患者，通過詳細(xì)的病史詢問及針對性的實(shí)驗(yàn)室檢查，及時(shí)確診AvWS，對早期診斷十分重要。海德綜合征的診斷需滿足以下條件：典型的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查vWF異常，和/或內(nèi)鏡下證實(shí)消化道血管發(fā)育不良。

臨床表現(xiàn)方面，患者首先表現(xiàn)出原發(fā)病(如HCM、AS)的表現(xiàn)。HCM和AS患者臨床上可經(jīng)歷相當(dāng)長的無癥狀期，常見癥狀包括心悸、乏力、呼吸困難等。HCM患者體格檢查?？砂l(fā)現(xiàn)心界擴(kuò)大，胸骨左緣下段可聞及收縮中晚期噴射樣雜音；AS患者心界可正常，胸骨右緣第2肋間可聞及低調(diào)、粗糙、響亮的噴射性收縮期雜音等。此外，獲得性2A型血管性血友病常表現(xiàn)為消化道出血(黑便、血便)，反復(fù)鼻衄、齒齦出血，也可有月經(jīng)過多，拔牙及創(chuàng)傷后出血。多數(shù)HCM合并消化道出血患者合并胃腸道血管發(fā)育不良，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)間歇性、自限性的消化道出血[3,17]。家族史陰性的獲得性出血及實(shí)驗(yàn)室檢查vWF多聚體異常高度提示AvWS[18]。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，血常規(guī)(尤其是血小板計(jì)數(shù))和凝血功能可作為初篩。特殊檢查即vWF因子數(shù)量及功能測定，包括vWF因子抗原(vWF:Ag)，瑞斯托霉素輔因子活性(vWF:RCo)及凝血Ⅷ因子活性(FⅧ:C)。HMWMs可通過蛋白凝膠電泳定量測定[10]，其變化可動(dòng)態(tài)反映主動(dòng)脈瓣兩側(cè)壓力差的大小[4]。AvWS臨床表現(xiàn)為出血時(shí)間延長，血小板黏附率降低及對瑞斯托霉素聚集反應(yīng)減弱或不聚集；F Ⅷ:C正?；蚪档?；vWF:Ag減少，多聚體分布或功能異常。多數(shù)HCM合并消化道出血的患者存在vWF因子HMWMs減少[3,17]。

診斷消化道血管發(fā)育不良需借助內(nèi)鏡(膠囊內(nèi)鏡、胃鏡、結(jié)腸鏡、小腸鏡等)，少數(shù)患者可能需要血管造影等其他手段。本病在內(nèi)鏡下大多(54%～100%)位于盲腸和升結(jié)腸，40%～75%為多發(fā)病灶，11%～20%的患者同時(shí)存在小腸病變。內(nèi)鏡下特征性表現(xiàn)為5～10 mm扁平狀櫻桃紅病變，平坦或稍高出黏膜，圓形、星狀或有明顯的蕨樣邊緣，可有顯著的中央血管及分支狀擴(kuò)張的血管[19]。膠囊內(nèi)鏡可以發(fā)現(xiàn)超過52%胃鏡和結(jié)腸鏡下未發(fā)現(xiàn)的小腸血管發(fā)育不良[20]，而且可以減少血管造影造成的輻射，較小腸鏡簡單、無創(chuàng)，但缺點(diǎn)在于不能在內(nèi)鏡下止血[21]。

可見，臨床上對于具有典型臨床表現(xiàn)，如反復(fù)不明原因消化道出血，有既往HCM基礎(chǔ)疾病，內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)血管發(fā)育不良證據(jù)的患者，需考慮HCM合并血管發(fā)育不良致消化道出血可能性。

4 治療

對于HCM合并消化道出血的患者，針對原發(fā)病的病因治療可以顯著降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[3,17]。HCM或AS患者經(jīng)手術(shù)糾正左室流出道梗阻后，心臟癥狀及消化道血管發(fā)育不良致消化道出血均得到改善[10,22]。HCM的治療主要包括藥物、室間隔部分切除術(shù)和室間隔化學(xué)消融術(shù)3種。1)藥物：包括β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。2)手術(shù)：對診斷確定，藥物治療效果不佳(包括心臟癥狀及反復(fù)消化道出血)的HOCM患者需考慮手術(shù)治療。手術(shù)包括室間隔肌縱深切開術(shù)和肥厚心肌部分切除術(shù)，部分患者需要同時(shí)行二尖瓣置換術(shù)或成形術(shù)以緩解癥狀。對于消化道出血較輕或反復(fù)鼻出血患者，雖然室間隔切除術(shù)的適應(yīng)證主要由心臟情況決定，但術(shù)后消化道出血緩解的效果相對肯定。3)室間隔化學(xué)消融術(shù)，即通過心導(dǎo)管注射無水乙醇閉塞冠狀動(dòng)脈間隔支，使肥厚心肌壞死，減輕流出道梗阻。25例HOCM合并消化道出血患者中，經(jīng)藥物治療(n=6)，室間隔部分切除術(shù)(n=6)及室間隔化學(xué)消融術(shù)(n=2)后，術(shù)后隨訪17個(gè)月均未再發(fā)出血，且vWF恢復(fù)正常[17]。這與既往海德綜合征患者單純藥物治療無效，而經(jīng)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，vWF多聚體恢復(fù)正常，且未再發(fā)出血[10,22]，以及移除左室輔助裝置后消化道出血停止的報(bào)道[11,23]相一致。

血管發(fā)育不良致消化道出血的傳統(tǒng)治療手段包括藥物(生長抑素、血管內(nèi)加壓素、沙利度胺)、介入(明膠海綿栓塞)、內(nèi)鏡(電凝以及硬化劑注射止血)和手術(shù)(切除出血腸段)等，但效果均不理想，再出血風(fēng)險(xiǎn)高[24]。而海德綜合征患者經(jīng)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后則很少復(fù)發(fā)出血[10]。整體來看，控制心臟原發(fā)病，改善血流動(dòng)力學(xué)紊亂對于海德綜合征治療意義重大。

預(yù)后方面，HCM合并消化道出血的長期隨訪研究較少。已知術(shù)前NYHA心功能分級(jí)，舒張末期左心室內(nèi)壓力，瓣膜置換術(shù)式，以及術(shù)后抗凝治療均不會(huì)影響主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后再發(fā)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[22]。91例海德綜合征患者隨訪8～12年后，其中15例未再發(fā)出血(13例接受了主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，2例腸道手術(shù))，其他患者在隨訪過程中均有持續(xù)的慢性貧血和反復(fù)不明原因消化道出血[22]。

本文從流行病學(xué)、病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后方面綜述了左室流出道梗阻合并消化道出血這一少見的臨床綜合征。以往研究多以AS或左室輔助裝置合并消化道出血為對象，對HCM合并消化道出血報(bào)道較少。對反復(fù)不明原因消化道出血的患者，若同時(shí)合并HCM或AS的表現(xiàn)，應(yīng)懷疑海德綜合征并及時(shí)篩查vWF。一旦確診，需針對病因?qū)π呐K基礎(chǔ)疾病進(jìn)行手術(shù)或介入治療。