阿司匹林抵抗與腦梗死嚴(yán)重程度及腦梗死面積大小的關(guān)系分析

徐從英 沈宇斐 王琰萍 張曉玲 翟麗萍 官俏兵

阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療，但有少數(shù)患者在服用過(guò)程中可發(fā)生腦缺血事件及其它血管事件，這種現(xiàn)象被學(xué)者稱為阿司匹林抵抗（AR）或阿司匹林無(wú)效。國(guó)內(nèi)對(duì)腦梗死二級(jí)預(yù)防中AR的研究主要集中在影響AR的因素以及AR與血管事件的關(guān)系等方面，關(guān)于AR與腦梗死嚴(yán)重程度及梗死面積的關(guān)系鮮有研究。本研究探討發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素以及AR與腦梗死嚴(yán)重程度、梗死面積大小的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2014年1月至2016年12月在嘉興市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科入院治療且診斷明確的急性腦梗死患者 150 例，男 79 例，女 71 例，年齡 61～81（64.0±10.0）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本次腦梗死前至少每天服用阿司匹林（拜耳公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130078）100mg1 周；（2）首次發(fā)生的腦梗死；（3）本次發(fā)病后當(dāng)天頭顱CT檢查無(wú)出血或低密度影像，發(fā)病時(shí)間≤3d；（4）PLT 100～450×109/L，Hb≥90 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）短暫性腦缺血發(fā)作；（2）既往有腦梗死病史；（3）有服用阿司匹林禁忌證（阿司匹林過(guò)敏、哮喘、痛風(fēng)、血友病或血小板減少癥、潰瘍病活動(dòng)期；（4）既往使用其他抗血小板聚集藥物或抗凝藥物；（5）近期有活動(dòng)性出血史（胃腸道、泌尿道等），或伴惡性腫瘤、血液病、膠原病及嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾?。唬?）后循環(huán)梗死；（7）心源性栓塞者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，充分告知患者或家屬并征得同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者入院后的臨床和影像學(xué)檢查資料，包括年齡、性別、有無(wú)冠心病、糖尿病、高脂血癥、高血壓病、吸煙（≥10支／d，持續(xù) 6個(gè)月以上）、飲酒（酒精攝入量＞210g／周，持續(xù)6個(gè)月以上）情況。入院次日血常規(guī)、血凝指標(biāo)及生化指標(biāo)。入院后1周內(nèi)頸動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血管彩超檢查結(jié)果。顱內(nèi)外動(dòng)脈是否狹窄依照北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)顱多普勒研究室制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]判定，只要顱內(nèi)至少1條動(dòng)脈符合狹窄標(biāo)準(zhǔn)（大腦中動(dòng)脈狹窄：50%～69%的狹窄，Vs 140～180cm/s,頻窗填充低調(diào)雜音；70%～95%的狹窄，Vs 180~300cm/s,低調(diào)高強(qiáng)度雜音；＞95%的狹窄，Vs＞300cm/s,或上界不清，高強(qiáng)度雜音。椎基底動(dòng)脈狹窄：Vs＞100cm/s，頻譜紊亂）即定義為該患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；顱外動(dòng)脈狹窄標(biāo)準(zhǔn)為一側(cè)或雙側(cè)頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄＞50%即定義為存在顱外動(dòng)脈狹窄。

1.2.2 AR的判定標(biāo)準(zhǔn) 入院后12h內(nèi)檢測(cè)血小板抑制率。在服用阿司匹林情況下，1μmol/L花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥50%，即抑制率＜50%，判定為AR[2]；反之，則認(rèn)為是阿司匹林敏感（AS）。

1.2.3 腦梗死嚴(yán)重程度評(píng)定 腦梗死的嚴(yán)重程度根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦梗死量表（NIHSS）評(píng)分來(lái)定義，NIHSS評(píng)分≥16分定義為重度腦梗死，＜16分的定義為輕度腦梗死[3]。

1.2.4 腦梗死面積的判定 入院后48h內(nèi)行MRI檢查。采用Philips Achieva Tx 1.5T，掃描基線與前后聯(lián)合平行。掃描序列為：T1WI、T2WI、TSE-FLAIR、DWI。彌散加權(quán)成像的AlBerta腦梗死早期 CT評(píng)分（AlBerta stroke program early CT score on diffusion weighted imaging，DWI-ASPECTS）是基于彌散圖像上大腦中動(dòng)脈供血區(qū)2個(gè)層面上的10個(gè)區(qū)域：（1）核團(tuán)層面（即丘腦和紋狀體平面）：劃分為前部皮質(zhì)（M1）、島葉外側(cè)的皮質(zhì)（M2）、島葉外側(cè)的后部皮質(zhì)（M3）、島葉、豆?fàn)詈?、尾狀核和?nèi)囊后肢7個(gè)區(qū)域。（2）核團(tuán)以上層面（在核團(tuán)水平上方2 cm）：占3個(gè)區(qū)，分別記為 M4、M5和 M6，為 M1、M2和M3相對(duì)應(yīng)的上部?？偡?0分，每累及1個(gè)區(qū)域減去1分。由2位高年資放射科醫(yī)師在計(jì)算機(jī)DWI圖像上獨(dú)立進(jìn)行APSECTS評(píng)分。對(duì)于不一致的結(jié)果，由2位醫(yī)師討論后決定。DWI-ASPECTS評(píng)分≤7分定義為大面積梗死，＞7分的定義為小面積梗死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析AR的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 150例腦梗死患者中AR患者 39例（26.0%），AS者111例（74.0%），兩組患者一般資料的比較見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，AR組糖尿病患者比例高于AS組，LDL-C水平高于AS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 影響AR的多因素logistic回歸分析 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，AR作為因變量，性別、年齡、高血壓、糖尿病、TC、TG、LDL-C、HDL-C 等作為自變量做多元logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示：糖尿病、高LDL-C均為AR的影響因素。

2.3 AR與腦梗死嚴(yán)重程度及腦梗死面積的關(guān)系 AR組 NIHSS評(píng)分（11.54±4.48）分，高于 AS組的（10.07±4.25）分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.03，P＜0.05）。AR 組DWI-ASPECTS評(píng)分（7.86±1.31）分，低于 AS組的（8.45±1.55）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.34，P＜0.05）。

3 討論

阿司匹林通過(guò)使血小板環(huán)氧化酶（cyclooxygen-ase，COX）乙?；种蒲ㄋ谹2（TXA2）的產(chǎn)生而達(dá)到其抗血小板聚集的作用，從而減少血栓的形成或縮減栓子的大小和降低栓塞的程度，最終達(dá)到減少缺血性腦梗死面積的目的。阿司匹林不但用于缺血性腦血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防[4-5]，也用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。文獻(xiàn)報(bào)道阿司匹林可使缺血性腦梗死事件減少1/3，使嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率降低26%[6]。盡管如此，臨床上仍存在AR，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道人群中AR的發(fā)生率可高達(dá)6.2%～70%[7-8]。本組資料中AR的發(fā)生率為26%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病、高LDL-C血癥為AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者由于高糖導(dǎo)致的血小板膜蛋白的糖基化能競(jìng)爭(zhēng)性抑制阿司匹林對(duì)膜蛋白的乙?；?，從而削弱了阿司匹林抑制血小板聚集的作用。Sztriha等[9]研究認(rèn)為高血脂患者血小板處于過(guò)度活化狀態(tài)，活化后的血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，并與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞連接，激活中性粒細(xì)胞，釋放血管活性物質(zhì)，啟動(dòng)血栓形成過(guò)程，同時(shí)血小板活化后加速炎癥反應(yīng)等，所有這些因素使得阿司匹林不易奏效。AR的原因可能為幾方面：（1）在人體內(nèi)，有COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體，Weng等[10]通過(guò)薈萃分析指出 COX-1、COX-2、ITGA2B、ITG A2 基因的多態(tài)性與AR相關(guān)，這種多態(tài)性可導(dǎo)致COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或者構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生AR；（2）與血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa及其他受體基因多態(tài)性有關(guān)：血小板膜糖蛋白Ⅰa基因多態(tài)性可通過(guò)改變血小板膜膠原受體表達(dá)或活性，增加該受體的密度可使血小板對(duì)膠原的黏附功能增加，導(dǎo)致阿司匹林療效降低；（3）藥物間的相互作用：非甾體類抗炎藥（NSAID）與阿司匹林聯(lián)用可競(jìng)爭(zhēng)性抑制阿司匹林抑制血小板聚集的能力，因此削弱阿司匹林對(duì)心腦血管的保護(hù)作用；（4）氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激可能通過(guò)不被阿司匹林阻斷的途徑導(dǎo)致TXA2合成，花生四烯酸通過(guò)非酶催化的脂質(zhì)氧化途徑，產(chǎn)生一系列PGF2樣復(fù)合物，促進(jìn)血管收縮和血小板聚集；（5）其他原因包括兒茶酚胺水平增加[11]，以及高脂血癥患者對(duì)阿司匹林反應(yīng)性差等，機(jī)制不詳。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 影響AR的多因素logistic回歸分析

血小板在血栓形成過(guò)程中起著重要作用，抗血小板聚集治療能夠減少血小板聚集，減少微血栓形成和減少血管收縮，從而減少組織的損傷，提高局部血流，繼而減少血栓形成的面積和血栓形成的頻率；而AR患者可能得不到同樣的治療效果，由于沒(méi)有充分的抗血小板聚集，容易形成大的血栓，阻塞大的血管，從而形成大面積腦梗死[12]。阿司匹林減少腦梗死患者嚴(yán)重程度主要原因有：（1）阿司匹林可清除谷氨酸鹽代謝的興奮性毒性[13]，另外，阿司匹林的代謝產(chǎn)物水楊酸鹽還可清除氧自由基[14]。而AR患者，這些抗炎作用和神經(jīng)保護(hù)作用可能失效；（2）大面積的梗死可能觸發(fā)血栓前期的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致更加嚴(yán)重的AR產(chǎn)生。AR到底是嚴(yán)重腦梗死的原因還是結(jié)果，目前仍不明確。

AR和腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系在不同研究有不同的結(jié)論，Schwammenthal等[12]發(fā)現(xiàn)，腦梗死嚴(yán)重程度與入院時(shí)NIHSS評(píng)分高度相關(guān)；Mi等[15]通過(guò)回歸分析研究發(fā)現(xiàn)，在大面積的梗死患者中，AR和缺血性腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)性強(qiáng)。而Englyst等[16]卻發(fā)現(xiàn)AR與mRS評(píng)分相關(guān)而不是與疾病嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）相關(guān)，其結(jié)果可能是因?yàn)槠浼{入對(duì)象中只有一部分患者曾經(jīng)口服過(guò)阿司匹林，另外與其在入院后72h之內(nèi)而不是入院當(dāng)時(shí)就判斷疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。Zheng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AR與通過(guò)ASPECTS評(píng)分評(píng)估的梗死面積的大小密切相關(guān)，同AS患者相比較，AR患者ASPECTS評(píng)分更低，AR患者較AS患者更容易形成嚴(yán)重的腦梗死。本研究也發(fā)現(xiàn)AR組患者較AS組患者容易形成嚴(yán)重的腦梗死，也更容易形成大面積的腦梗死。

ASPECTS是評(píng)估大腦中動(dòng)脈區(qū)早期缺血性變化的半定量評(píng)分系統(tǒng)，同功能磁共振評(píng)估腦動(dòng)脈供血區(qū)缺血性變化相比較，ASPECTS評(píng)分簡(jiǎn)潔方便，省時(shí)省力，基層醫(yī)院也能應(yīng)用。與CT比較，DWI在檢測(cè)早期腦缺血性改變方面具有更高的敏感度和觀察者間的一致性。有研究報(bào)道DWI-ASPECTS分值與DWI上病灶面積具有較好的一致性[18]，盡管DWI-ASPECTS不能完全替代梗死面積的測(cè)量，但卻能提供一些半定量估計(jì)。本研究的新意在于采用DWI-ASPECTS來(lái)評(píng)估患者患病情況及其預(yù)后。本研究不足之處在于選擇的患者病例數(shù)偏少，病灶均分布在大腦中動(dòng)脈區(qū)，后循環(huán)梗死的患者未納入研究，存在一定的選擇性偏倚，今后可能可以通過(guò)增加樣本量和改進(jìn)評(píng)估方法來(lái)減少誤差。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，AR患者較AS患者更容易形成嚴(yán)重的大面積的腦梗死，因此，新發(fā)腦梗死在制定抗血小板治療方案之前應(yīng)檢測(cè)是否存在AR，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。