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    甲氨蝶呤聯合艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎的療效與安全性的系統(tǒng)評價

    2018-11-14 05:17:02孫靜張琨吳麗萍張莉謝志軍
    浙江醫(yī)學 2018年20期
    關鍵詞:異質性關節(jié)文獻

    孫靜 張琨 吳麗萍 張莉 謝志軍

    類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫病,表現為對稱性、多個周圍關節(jié)的慢性炎癥病變,臨床表現為受累關節(jié)疼痛、腫脹、功能下降,病變呈繼續(xù)、反復發(fā)作的過程。目前RA的治療主要是非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、慢作用抗風濕藥 [slow acting anti-rheumatic drug,SAARDs,包括緩解病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDS)和細胞毒藥物]、糖皮質激素、生物制劑等。傳統(tǒng)DMARDs是治療RA的公認首選用藥,2012年美國風濕病協會(American College of Rheumatology,ACR) 指南推薦甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)和其他DMARDs聯合的治療方案[1]。MTX治療RA起效時間4~8周,遠期療效好和耐受性高是ACR和歐洲風濕病聯盟(European League Against Rheumatism,EULAR)將此藥定為治療RA首選藥物的重要原因。MTX是一種葉酸拮抗劑,可競爭性地與二氫葉酸還原酶結合并阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉化,導致細胞內池還原葉酸的耗竭,干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成,發(fā)揮抗細胞增殖作用,減輕癥狀和修復骨質破壞[2]。而艾拉莫德(Iguratimod,T-614)是一種小分子化合物,通過抑制NF-κB阻礙細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8等)的產生,調節(jié)B淋巴細胞,減少Ig的產生[3],降低單核細胞趨化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein,MCP1)的生成,促進成骨細胞分化,有效阻止骨質破壞,減少患者的致殘率和致畸率[4],是一種新型、具有多作用靶點的DMARDS。T-614在中國已完成Ⅲ期臨床試驗[5],2012年正式用于臨床[6],但尚未普遍用于臨床治療。MTX聯合T-614治療RA的試驗研究和臨床已有相關報道,但沒有兩者聯合使用治療RA的系統(tǒng)評價。本研究對國內外有關MTX聯合T-614治療RA的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)文獻進行了 4 個相關指標的Meta分析,這些分析為RA病情活動的相關指標,為MTX聯合T-614治療RA的療效和安全性評價及臨床應用提供依據,現報道如下。

    1 資料和方法

    1.1 文獻檢索 通過檢索英文數據庫PubMed、Cochrance Library、Wiley Online Library 和中文數據庫CNKI、CBM、萬方數據知識服務平臺。收集從建庫至2016年12月30日已公開發(fā)表關于MTX聯合T-614治療RA的相關文獻,治療時間至少12周,同時檢索相關研究的參考文獻。中文檢索詞:甲氨蝶呤、艾拉莫德、艾得辛、類風濕關節(jié)炎。英文檢索詞:Methotrexate、MTX、Iguratimod、T-614、rheumatoid arthritis、RA。

    1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)采用ACR 1987年提出的RA診斷標準[7]或2010年ACR和EULAR提出的新RA分類標準和評分系統(tǒng)[8]的RA患者,處于疾病活動期;(2)RCT;(3)干預措施:試驗組為 MTX 聯合T-614治療,對照組為MTX治療;(4)數據齊全。排除標準:(1)非 RCT;(2)試驗結果數據不全;(3)重復發(fā)表的數據或論文。

    1.3 文獻質量評估 依照修改后的Jadad評分量表標準[9],由2位研究者對所有納入研究的文獻進行方法學質量評價。Jadad評分項目:(1)是否隨機序列產生(1~3分);(2)是否隨機化隱藏(0~3分);(3)是否盲法(1~3分);(4)是否描述撤出與退出的數目和理由(0~1分)。Jadad得分為0~7分,1~3分為低質量文獻,4~7分為高質量文獻。

    1.4 數據提取 2位研究者分別對納入研究的文獻進行數據提取。數據包含第一作者、文獻年份、試驗組與對照組總數、ACR20、ACR50、ACR70(在所有的疼痛關節(jié)計數和腫脹關節(jié)計數中與基線相比至少有20%、50%、70%的改善)以及RA患者疾病活動度(DAS28,28個疼痛關節(jié)計數包括肩關節(jié)、肘、腕、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)、膝關節(jié))。若2位研究者所提取的數據有差異,則進行討論解決。

    1.5 統(tǒng)計學處理 采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件,計量資料以表示,并對納入研究進行異質性檢驗,根據I2判斷異質性大小,I2≤25%為低度異質性,25%<I2<50%為中度異質性,I2≥50%為高度異質性。不同的研究之間根據異質性決定使用相應的固定或隨機效應模型。選擇優(yōu)勢比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)為各效應值精確度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 文獻檢索一般情況 檢索PubMed 35篇,Cochrane Library 9篇,Wiley Online Library 11篇,知網37篇,萬方40篇,中國生物醫(yī)學文獻數據庫22篇。初步獲得154篇相關文獻,經納入和排除標準篩選,Endnote排重后共有15篇文獻[10-24]納入本次分析。共納入研究者1 382例,試驗組MTX聯合T-614,對照組MTX。15項研究均為RCT,且報道了失訪和退出情況。見表1、2。

    2.2 ACR20/50/70與DAS28的Meta分析 本研究Meta 分析結果見圖 1(a、b、c)和圖 2,其中 6 篇文獻Meta分析結果顯示MTX聯合T-614治療RA后ACR20、ACR50 緩解率高于對照組(OR=3.54、2.85,95%CI:2.47~5.08、1.96~4.13,均P<0.01),其中 4 篇文獻Meta分析結果顯示ACR70緩解率較對照組高(OR=1.84,95%CI:1.02~3.29,P<0.05)。ACR20 比較異質性檢驗(I2=23%),ACR50比較異質性檢驗(I2=21%),ACR70比較異質性檢驗(I2=36%),異質性為低中度,均采用固定效應模型分析。其中8篇文獻Meta分析結果顯示DAS28 低于對照組(OR=-0.99,95%CI:-1.18~-0.73,P<0.01),異質性檢驗(I2=69%),異質性大,采用隨機效應模型進行效應量的合并分析。在DAS28分析中,其中5篇文獻中是DAS28,3篇文獻中是DAS28-CRP,只對DAS28的文獻分析,I2=82%,OR=-1.16,未從實質上改變結果,DAS28-CRP合并到DAS28中,結果可信。

    2.3 不良事件發(fā)生比較Meta分析 所有納入研究的不良事件比較Meta分析結果顯示異質性檢驗I2=67%,采用隨機效應模型分析。分析結果顯示MTX聯合T-614治療RA出現的不良事件與對照組比較無統(tǒng)計學意義(OR=1.44,95%CI:0.75~2.79,P>0.05),安全性方面試驗組與對照組比較無明顯優(yōu)勢。

    表1 ACR20、ACR50、ACR70納入文獻一般情況

    表2 DAS28納入文獻一般情況

    3 討論

    RA目前發(fā)病原因不明,可能與感染、遺傳、雌激素水平等有關,本病是以滑膜慢性炎癥、血管新生、軟骨和骨破壞為主的免疫疾病[25],常導致關節(jié)破壞和畸形,對患者和社會造成了嚴重的影響。在長期單藥治療效果不佳的情況下,DMARDS聯合治療越來越多地應用于早期RA患者的治療,DMARDS可顯著改善其預后,所以及時對患者的疾病活動度和治療效果作出評估,早期正確用藥非常重要。目前已有學者作過MTX聯合T-614治療RA的臨床研究,但未有相關的系統(tǒng)評價。本研究Meta分析發(fā)現,MTX聯合 T-614治療 RA患者后ACR20、ACR50、ACR70的緩解率均較對照組高,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),森林圖顯示麥迪娜·麥麥提明等[11]、史曉東等[13]研究95%CI的線條橫跨無效豎線,即該研究無統(tǒng)計學意義。DAS28-CRP合并到DAS28中比較,Meta分析顯示DAS28的異質性較大,I2=69%,結論為MTX聯合T-614組治療疾病活動度評分低于單用MTX組結果可信。孟德釬等[20]、李娟等[23]研究放在Meta分析中無統(tǒng)計學意義。由于T-614上市并用于臨床時間短,MTX與其聯合治療RA的研究較少,安全性方面MTX聯合T-614組與MTX組比較無統(tǒng)計學意義。在MTX聯合T-614治療RA的研究中,Okamura等[26]發(fā)現其不良反應主要是間質性肺炎、肝功能紊亂(ALP升高);Ishiguro等[17]發(fā)現其不良反應是肝酶升高(ALS升高)、口腔炎、咽炎、淋巴細胞數降低、白細胞總數降低、紅細胞數降低??梢娝幬锫摵现委熂膊〉牟涣挤磻廊淮嬖冢岣忒熜c安全性需要更多的臨床試驗研究,需要擴大樣本量和延長觀察時間,以進一步評估其臨床療效和安全性。

    圖1a 試驗組與對照組ACR20比較森林圖

    圖1b 試驗組與對照組ACR50比較森林圖

    圖1c 試驗組與對照組ACR70比較森林圖

    圖2 試驗組與對照組DAS28比較森林圖

    本研究中有納入文獻森林圖顯示橫線過長,說明結果欠精確,無統(tǒng)計學意義。疾病活動度評分存在有意義的異質性,考慮為納入的研究樣本量少,各個研究中的MTX聯合T-614組與MTX組的用藥量、用藥經驗、觀察時間、療程、研究質量、患者所在地區(qū)等不完全一致,未來需要更多的多中心、大樣本、隨機、對照試驗為臨床提供高質量證據。

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