丁苯酞對急性分水嶺腦梗死患者血漿溶血磷脂酸水平的影響及近期療效分析

常保強 馬令秋

[摘要]目的 探討丁苯酞對急性分水嶺腦梗死（CWI）患者血漿溶血磷脂酸（LPA）水平的影響及其近期療效。方法 選取2015年1月～2016年12月我院收治的的106例CWI患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為丁苯酞組和常規(guī)治療組，每組各53例。選取同期健康體檢者50例作為對照組。常規(guī)治療組給予抗血小板等常規(guī)治療，丁苯酞組在常規(guī)治療組基礎上于發(fā)病后48 h內加用丁苯酞注射液100 ml，靜脈滴注2次/d，共14 d。分別于治療前及治療后7 d、14 d檢測血漿LPA水平并比較NIHSS評分。結果 丁苯酞組、常規(guī)治療組治療前的血漿LPA水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）；丁苯酞組治療后7 d的血漿LPA水平高于常規(guī)治療組，差異有統計學意義（P<0.05）；三組治療后14 d的血漿LPA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；丁苯酞組、常規(guī)治療組治療后14 d的NIHSS評分均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.01），且丁苯酞組治療后14 d的NIHSS評分均高于常規(guī)治療組（P<0.05）；丁苯酞組治療后14 d的有效率、顯效率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 CWI患者早期血漿LPA水平顯著升高，提示其體內血小板處于活化狀態(tài)，在常規(guī)治療基礎上應用丁苯酞治療可降低LPA水平，可以減少患者的神經功能缺損。

[關鍵詞]分水嶺腦梗死；丁苯酞；溶血磷脂酸

[中圖分類號] R543 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（a）-0073-04

[Abstract]Objective To explore the effect of Butylphthalide on plasma lysophosphatidic acid （LPA） level for acute watershed infarction （CWI） and its short-term treatment efficacy.Methods From January 2015 to December 2016，106 patients with CWI were selected as the subject，and devided into the routine treatment group and Butylphthalide group by random number table method，with 53 cases in each group.A total of 50 healthy subjects were selected as the control group.The routine treatment group was treated with conventional antiplatelet therapy.The Butylphthalide group was treated with the same routine procedure，within 48 h after the onset of the disease，the patients were given Butylphthalide injection 100 ml by intravenous drip times a day after operation for 14 d.Plasma lysophosphatidic acid （LPA） level was measured before and after treatment at 7 and 14 d，and the NIHSS scores were compared.Results The plasma LPA level in the routine treatment group and Butylphthalide group were significantly higher than that in control group （P<0.01）.The plasma LPA level in the Butylphthalide group was significantly higher than that in the routine treatment group at 7 d after treatment （P<0.05）.There was no significant difference in plasma LPA level among the three groups at 14 d after treatment （P>0.05）.The NIHSS scores of the butylphthalide group and routine treatment group at 14 d after treatment were higher than before （P<0.01），and the NIHSS scores of the Butylphthalide group was significantly higher than that in the routine treatment group （P<0.05）.The effective rate and obvious effective rate at 14 d after treatment in Butylphthalide group was higher than those in control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion The level of plasma LPA in the early stage of acute CWI in patients improves，suggesting that the platelet is activated in vivo.The application of Butylphthalide on the basis of routine therapy can decrease the level of plasma lysophosphatidic acid and reduce the neurologic impairment.

[Key words]Watershed cerebral infarction；Butyphthalide；Lysophosphatidic acid

分水嶺腦梗死（cerebral watershed infarction，CWI）是腦內相鄰兩條及以上動脈供血區(qū)間的交界區(qū)或邊緣帶發(fā)生的腦梗死，約占全部腦梗死的10%，易進展加重，致死率和致殘率較高，是腦梗死治療的重點和難點之一，目前認為血流動力學障礙和動脈-動脈栓塞可能是其主要發(fā)病機制[1-2]。丁苯酞是治療急性缺血性腦血管病的國家I類新藥，已在治療CWI方面取得較好效果，主要通過改善缺血區(qū)側枝循環(huán)、保護線粒體功能及微血管內皮完整性發(fā)揮良好作用[3]，但CWI進展加重的病理生理學機制尚不明確，有學者指出血小板活化可能在急性分水嶺腦梗死患者疾病進展中起重要作用[4]。血漿溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是血小板活化的生化標記物[5]，是缺血性腦卒中血栓形成的研究熱點。但目前有關丁苯酞作用機制與血小板活化之間的研究相對較少。本研究探討了丁苯酞對CWI患者LPA水平的影響，并分析其近期療效，以期為CWI患者提供臨床抗栓治療新思路，現報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年12月我院收治的的106例CWI患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為丁苯酞組和常規(guī)治療組，每組各53例。丁苯酞組男32例，女21例；年齡52～86歲，平均（69.53±13.25）歲；皮質前型19例，皮質后型25例，皮質下型9例。常規(guī)治療組男30例，女23例；年齡51～88歲，平均（70.28±11.56）歲；皮質前型17例，皮質后型26例，皮質下型10例。納入標準：均符合中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病會議中腦梗死診斷標準[6]，并經頭顱磁共振成像（MRI+DWI）、CT血管造影（CTA）證實為CWI，發(fā)病超過4.5 h并且在48 h以內，錯過溶栓時間窗，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7]評分在4～24分，無潛在出血風險。排除標準：排除腦出血、嚴重肝腎功能不全、心房顫動、心功能不全、妊娠及藥物過敏者。對照組共50例，男31例，女19例；年齡44～76歲，平均（55.20±6.61）歲，均為同期健康體檢者。三組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組患者依據發(fā)病情況、并發(fā)疾病等給予抗血小板聚集藥、調脂、脫水及其他對癥支持治療。丁苯酞組患者在抗血小板聚集、調脂、脫水及對癥支持治療基礎上于發(fā)病48 h內開始使用丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批號：618171127）100 ml，靜脈滴注2次/d，共14 d。

1.3觀察指標

1.3.1 LPA水平的測定 全部病例均空腹抽取靜脈血4 ml，采血前避免高脂飲食及飲酒，不包括發(fā)熱、免疫接種、 外傷、妊娠或月經期的患者。CWI患者分別于治療前、治療后7、14 d時采集血標本。采取全血后置于特殊抗凝管中，于30 min內離心（8000 g，10 min）分離貧血小板血漿，取上層貧血小板血漿1 ml用于測定LPA。LPA測定套裝試劑盒購自北京泰福仕科技開發(fā)公司，嚴格按照試劑盒說明操作。

1.3.2神經功能缺損評價 分別于治療前、治療后7 d及14 d采用NIHSS評分評價丁苯酞組和常規(guī)治療組神經功能缺損情況，分值越高表示神經功能缺損越嚴重，并進行對比分析。

1.3.3療效評價標準 根據全國第四屆腦血管病會議制定的《腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準》[8]進行療效判定：①經治療神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級者為基本痊愈；②神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級者為顯著進步；③神經功能缺損評分減少18%～45%者為進步；④神經功能缺損評分減少或增加<18%者為無變化；⑤神經功能缺損評分增加>18%者為惡化；⑥患者死亡。有效率=（基本痊愈+顯著進步+進步）例數/總例數×100%；顯效率=（基本痊愈+顯著進步）例數/總例數×100%。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，多組間比較采用One-way ANOVA。計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1各組治療前后不同時間血漿LPA水平的比較

丁苯酞組和常規(guī)治療組治療前血漿LPA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.01）。丁苯酞組和常規(guī)治療組治療后7 d的血漿LPA水平均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；丁苯酞組血漿LPA水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。三組治療后14 d的血漿LPA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2丁苯酞組和常規(guī)治療組治療前后不同時間NIHSS評分的比較

丁苯酞組和常規(guī)治療組治療前的NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后7、14 d的NIHSS評分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.01）；丁苯酞組治療后14 d的NIHSS評分顯著低于常規(guī)治療組，差異有統計學意義（P<0.01）（表2）。

2.3丁苯酞組和常規(guī)治療組臨床療效的比較

治療后14 d，丁苯酞組的有效率為81.1%，顯著高于對照組的60.04%（χ2=5.3727，P=0.0205）；丁苯酞組的顯效率為54.7%，顯著高于對照組的34.0%（χ2=4.6253，P=0.0315）；兩組均無死亡病例（表3）。

3討論

CWI是腦梗死治療的重點和難點，卒中單元、靜脈溶栓及抗血小板治療能使部分患者獲益[9]。由于靜脈溶栓“時間窗”限制，大部分非溶栓患者早期采取積極抗血小板治療，但治療效果不盡人意。因此探究新的治療方法，選擇急性期治療有效的藥物成為新的研究熱點。CWI主要分為皮質型及皮質下型，且不同類型的分水嶺腦梗死其病因和發(fā)病機制也不盡相同。傳統的觀點認為低灌注與微栓塞單獨作用導致分水嶺腦梗死的發(fā)生[10]，目前多數學者認為顱內外動脈重度狹窄或閉塞導致的血流動力學障礙及各種來源的微栓塞機制可能是其共同的發(fā)病基礎[11-12]，而微栓塞的形成機制是當前研究的重點。

CWI微栓子的形成與血小板粘附及聚集密切相關，血小板形態(tài)、聚集狀態(tài)及成分的改變構成了血小板活化的三要素，因此血小板活化可能是CWI發(fā)病的重要病理生理基礎。LPA是脂類信號分子的重要成員[13]，是動脈粥樣硬化斑塊中最基本、最主要的血小板活化的炎癥反應介質，LPA水平反應血小板活化狀態(tài)。因此測定血漿LPA水平可能為研究CWI發(fā)病機制提供新思路，為探究藥物治療方法提供新手段。本研究發(fā)現，急性CWI患者發(fā)病初期LPA水平明顯高于對照組，提示CWI患者早期體內血小板處于被激活狀態(tài)，這可能與分水嶺區(qū)責任血管重度狹窄或閉塞有關。該部分腦組織血液供應差、對缺血缺氧敏感。腦梗死后局部腦細胞缺血缺氧導致氧自由基大量釋放，炎癥反應介質及血小板反應性增加，LPA誘導動脈內皮細胞活化，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂[14]，而動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心中含有最高濃度的LPA，斑塊破裂后，暴露其中的LPA，誘導產生更多的LPA，參與動脈粥樣硬化斑塊及微栓子的形成。

丁苯酞是我國研發(fā)的擁有自主知識產權的國家一類新藥，既往研究多集中在其通過促進缺血區(qū)側枝循環(huán)開放和血管新生，擴張微動脈血管管徑，保護腦內小血管結構的完整性及線粒體ATP酶活性發(fā)揮治療作用[15-16]。丁苯酞是否對血小板活化有抑制作用，相關研究較少。本研究提示，治療后7 d丁苯酞組血漿LPA水平明顯下降，與治療前和常規(guī)治療組相比均有顯著差異，治療后14 d恢復到基線水平。一方面常規(guī)治療應用抗血小板藥物可以抑制血小板活性，降低血漿LPA水平；另一方面丁苯酞能提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸的釋放，減少花生四烯酸的生成，清除氧自由基，抑制微栓子形成，從而能和抗血小板藥物協同降低血漿LPA水平。因此丁苯酞可能與抗血小板藥物協同抑制血小板活化，對缺血性腦血管病發(fā)揮多渠道的治療作用。

有臨床資料顯示，丁苯酞可以改善急性缺血性腦梗死、進展性腦梗死的預后，但對CWI患者的療效報道相對較少[17-18]。本研究發(fā)現治療后14 d，丁苯酞可明顯降低急性腦梗死患者的NIHSS評分，近期顯效率、有效率均明顯高于常規(guī)治療組。一方面由于丁苯酞能夠改善缺血區(qū)微循環(huán)、減少神經細胞凋亡等；另一方面可能與其降低血小板活化，減少微栓子形成和聚集，從而抑制血栓形成有關。

綜上所述，丁苯酞能夠降低血漿LPA水平，改善神經功能，可能為研究CWI發(fā)病機制提供新思路，為改善CWI預后提供新的治療手段，值得廣泛應用于臨床。

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（收稿日期：2018-01-10 本文編輯：閆 佩）