失眠障礙患者靜息態(tài)局部腦區(qū)功能一致性研究☆

李敏 張愛霞 徐勇 張克讓 高強 徐成 王彥芳

失眠障礙是個體長時間對自身睡眠質或量存在不滿意的狀態(tài)[1-2]。目前約有6%～10%的普通人符合失眠障礙診斷[3]。近年影像學研究提示失眠障礙患者存在腦區(qū)結構、功能或代謝異常，包括前額葉、枕葉、頂葉、腦島、杏仁核、扣帶回等[4-5]，基于腦網(wǎng)絡研究發(fā)現(xiàn)其默認網(wǎng)絡、執(zhí)行網(wǎng)絡及突顯網(wǎng)絡間存在功能連接異常[6]，并且失眠與抑郁障礙間存在共同的神經(jīng)腦網(wǎng)絡環(huán)路[7]。然而近期meta分析發(fā)現(xiàn)失眠障礙的神經(jīng)機制研究結果缺乏一致性[8]。目前失眠障礙發(fā)病機制仍不清晰，本研究利用靜息態(tài)功能磁共振技術（resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI），結合匹茲堡睡眠質量指數(shù)評定量表 （Pittsburgh sleep quality index,PSQI）和多導睡眠圖監(jiān)測（polysomnography,PSG）獲取主客觀睡眠指標，探究失眠障礙患者特異性腦區(qū)功能異常及其與睡眠指標的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象于2017年2月至2018年3月山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診篩選失眠障礙患者為研究組，同期在社區(qū)招募健康志愿者為對照組。本研究通過山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準。所有被試均被告知相關事項并簽署知情同意書。

研究組納入標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（DSM-5）中失眠障礙診斷標準；②入組前1周內未服用抗抑郁藥物、抗精神病藥物及鎮(zhèn)靜催眠藥物等，未接受心理治療；③PSQI≥6分。排除標準：①患有精神疾病或軀體疾??；②患有睡眠呼吸暫停綜合征或周期性肢體運動障礙；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）17項或漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）14項評分≥7分；④有酗酒史、吸毒史或含咖啡因、鎮(zhèn)靜作用物質濫用史；⑤具有MRI掃描禁忌癥。

對照組納入標準：①與研究組年齡、性別及受教育程度相匹配；②無睡眠—覺醒障礙、精神疾病及軀體疾?。虎跴SQI評分＜6分。排除標準：①HAMD或HAMA評分≥7分；②有酗酒史、吸毒史或含咖啡因、鎮(zhèn)靜作用物質濫用史；③具有MRI掃描禁忌癥。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 所有被試由山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科主治醫(yī)師篩選入組，并收集人口學資料，采用HAMD、HAMA、PSQI分別評估所有被試的抑郁焦慮情緒及睡眠質量。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 使用德國Siemens Trio 3.0 T MRI掃描儀進行數(shù)據(jù)采集。用海綿墊固定被試頭部，佩戴耳塞減少噪聲，掃描時要求所有被試閉目、安靜、盡量減少思維活動和頭動。常規(guī)掃描T1加權像（T1weighted image，T1WI）和 T2加權像（T2weighted image，T2WI）序列以排除顱內器質性病變。rs-fMRI掃描采用平面回波成像（echo planar imaging,EPI）序列，層數(shù)=32 層，重復時間=2000 ms，回波時間=30 ms，翻轉角=70°，視野=240 mm×240 mm，矩陣=64×64，層厚=2 mm，掃描時間=7 min 10 s。1.2.3 MRI數(shù)據(jù)預處理 通過MRIcro軟件（www.mricro.com）檢查數(shù)據(jù)完整性，排除不完整的MRI數(shù)據(jù)。 基于 Matlab 2013b 平臺，運用 DPABI（http：//rfmri.org/DPABI）軟件做預處理，包括將DICOM格式轉換為NIFIT格式、剔除前10個時間點、時間層校正、頭動校正、空間標準化、去除線性漂移、濾波、回歸頭動參數(shù)、白質信號和腦脊液信號，基于各體素與周圍26個相鄰體素的肯德爾和諧系數(shù)生成ReHo圖，采用6 mm高斯平滑核平滑后進行統(tǒng)計分析。剔除三維平移超過2 mm、三維旋轉超過2°的被試數(shù)據(jù)。

1.2.4 多導睡眠圖監(jiān)測數(shù)據(jù)采集 研究組被試均進行PSG監(jiān)測，要求采集數(shù)據(jù)當天禁服含咖啡因、酒精及鎮(zhèn)靜作用的物質，并提前參觀監(jiān)測環(huán)境，適應其溫度、濕度及周邊噪音等。采用澳大利亞COMPUMEDICS（康迪）多導睡眠腦電記錄儀，連續(xù)采集兩晚，以避免首夜效應干擾參數(shù)準確性。觀察指標包括：總睡眠時間、清醒時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、各睡眠期（N1、N2、N3 及 REM）持續(xù)時間、各睡眠期（N1、N2、N3 及 REM）潛伏期、各睡眠期（N1、N2、N3及REM）持續(xù)時間占總睡眠時間比例。

1.3 統(tǒng)計學方法臨床資料采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析。研究組N1持續(xù)時間等部分PSG觀察指標為非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]進行描述，其余指標符合正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（±s）描述。兩組間性別比較采用χ2檢驗，年齡、受教育年限、量表得分比較采用獨立樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

MRI數(shù)據(jù)使用REST 1.8軟件分析。兩組腦區(qū)局部一致性比較采用獨立樣本t檢驗，以性別、年齡、受教育年限及HAMD、HAMA量表為協(xié)變量，并進行AlphaSim校正，P＜0.01且團簇體素＞35為差異腦區(qū)?；颊卟町惸X區(qū)ReHo值與PSG各觀察指標、PSQI量表得分的相關性采用Peasrson相關分析（非正態(tài)分布的PSG指標用Spearman相關分析）。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 臨床資料研究組共納入23例患者，其中男性13例，女性10例，年齡24～65歲。對照組22名對照，其中男性11名，女性11名，年齡23～64歲。所有被試均為右利手。兩組被試的性別、年齡及受教育年限均無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05），研究組HAMD（t=10.27，P＜0.01）、HAMA（t=7.83，P＜0.01）及 PSQI（t=16.55，P＜0.01）量表得分均高于對照組，其差異具有統(tǒng)計學意義，見表1。研究組PSG各指標情況見表2。

2.2 全腦ReHo值與對照組相比，研究組存在多個差異腦區(qū)（見表3，圖1），其中左側中央前回（t=4.27，P＜0.01）、右側中央后回（t=4.74，P＜0.01）、左側枕中回（t=4.39，P＜0.01）、右側枕中回（t=4.32，P＜0.01）及左側舌回（t=4.99，P＜0.01）的 ReHo 值增高，左側腦島（t=-5.29，P＜0.01）及右側梭狀回（t=-4.05，P＜0.01）的 ReHo值減低。 相關分析示，失眠障礙患者左側中央前回的ReHo值與REM潛伏期呈負相關（r=-0.47，P=0.03），右側梭狀回ReHo值與N2睡眠持續(xù)時間呈負相關（r=-0.44，P=0.04）。

表1 研究組（失眠障礙患者）與對照組臨床資料

表2 研究組（失眠障礙患者）PSG結果（n=23）

3 討論

目前對于失眠障礙較為公認的機制是超覺醒模型[9-10]，即失眠障礙是急性應激刺激和反芻式思維形成而使個體的生理和認知喚醒度增加?；诖死碚撆c神經(jīng)影像學技術，既往研究發(fā)現(xiàn)失眠患者存在運動感覺區(qū)皮層過度激活及參與情感認知調控腦區(qū)功能異常[11]。本研究結果顯示，失眠障礙患者存在初級運動皮質區(qū)（左側中央前回）、感覺皮質區(qū)（右側中央后回）、情感加工腦區(qū)（左側腦島）及視覺皮質區(qū)（雙側枕中回、左側舌回及右側梭狀回）的ReHo值異常，且左側中央前回的ReHo值與REM潛伏期，右側梭狀回ReHo值與N2睡眠持續(xù)時間存在相關性。

表3 研究組（失眠障礙患者）與對照組相比差異腦區(qū)

圖1 失眠障礙患者與對照組比較存在差異腦區(qū)圖。相較對照組，研究組ReHo值升高的腦區(qū)（紅色）為左側中央前回、右側中央后回、雙側枕中回及左側舌回；ReHo值降低的腦區(qū)（藍色）為左側腦島及右側梭狀回

中央前回屬于軀體運動區(qū)，控制和支配肢體骨骼肌的隨意運動。本研究發(fā)現(xiàn)失眠患者左側中央前回ReHo值增高，提示失眠患者存在運動皮質層的功能異常，與國內外研究報道一致[12-13]。另有文獻報道失眠障礙患者接受失眠認知行為治療（cognitive-behavioral therapy for insomnia,CBT-I）后，中央前回和前額葉皮質對睡眠相關刺激的高反應性降低，由此推測失眠的產(chǎn)生可能與中央前回參與患者心理認知調控有關[14]。值得注意的是，本研究還發(fā)現(xiàn)左側中央前回的ReHo值與REM潛伏期呈負相關，提示大腦運動皮層區(qū)參與睡眠結構維持，且失眠患者該腦區(qū)功能激活程度越高，REM潛伏期越短，可能是因長期睡眠質量下降使得該腦區(qū)功能過度激活，而代償性減少REM睡眠潛伏期以至彌補睡眠不足。

中央后回屬于感覺皮質區(qū)，介導和控制軀體的淺感覺及深感覺。DAI等[15]發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪患者的右側中央后回具有高局部一致性，本研究結果與該文獻報道相一致。基于腦功能連接分析方法的研究發(fā)現(xiàn)，中央后回與情感相關腦區(qū)（后腦島及杏仁核）的功能連接性發(fā)生改變[16]，提示失眠患者存在感覺皮層區(qū)功能異常，并可能參與情感調控機制。另外，WILLIAM等[17]報道失眠患者的初級感覺皮層與運動皮層區(qū)存在功能連接增加，本研究亦得出兩處腦區(qū)功能異常，推測失眠患者長期處于高喚醒狀態(tài)，代償性激活運動及感覺皮質區(qū)功能，使精神運動行為及感覺分析整合能力增加，從而對抗睡眠缺乏對認知行為的負性影響。

本研究發(fā)現(xiàn)失眠障礙患者左側腦島存在ReHo值減低，腦島是情感回路的重要組成部分，亦被認為是慢波睡眠產(chǎn)生的來源[18]，既往研究得出該腦區(qū)灰質密度改變與失眠產(chǎn)生有關[19]。CHEN等[20]基于獨立成分分析方法發(fā)現(xiàn)失眠患者的突顯網(wǎng)絡中前腦島功能異常更為顯著，并與自我警覺和消極情緒相關；另有研究報道睡眠質量差的肥胖成人存在雙側腦島激活減少[21]。本研究結果與文獻報道一致。另外，左側腦島活動受副交感神經(jīng)調控，與積極情緒刺激和“能量富集”有關[22]，因此失眠患者該腦區(qū)的局部一致性減低意味長期失眠將導致消極情緒聚集，自我警覺性提高。

本研究還發(fā)現(xiàn)失眠患者的視覺皮質區(qū)中枕葉（雙側枕中回及左側舌回）及梭狀回存在功能異常。視覺聯(lián)合皮層不僅參與整合視覺信號，還負責介導言語、運動及空間工作記憶等認知功能發(fā)生[23]。既往研究報道枕葉γ-氨基丁酸增加與入睡后覺醒時間有關，且該腦區(qū)參與腦橋—膝狀體—枕葉（ponto-geniculo-occipital,PGD）波產(chǎn)生，啟動快速眼動睡眠期[24]。李永麗等[25]基于功能連接研究發(fā)現(xiàn)，失眠障礙患者舌回、左側枕葉及枕中回與后扣帶回連接性均減弱。另有研究進一步證實失眠患者空間記憶任務狀態(tài)相關神經(jīng)網(wǎng)絡中左枕葉存在激活，揭示了失眠患者情緒低落與認知功能下降潛在的神經(jīng)病理學機制[23]。

梭狀回作為視覺網(wǎng)絡的一部分，在處理詞匯、顏色以及面部表情知覺方面起著重要作用。WANG等[26]發(fā)現(xiàn)失眠患者存在左側梭狀回ReHo減低，本研究結果與該文獻報道一致，而DAI等[27]的研究結果與此相反，推測失眠患者處于超覺醒周期，可能通過梭狀回參與負面情緒產(chǎn)生調控，也可能因消極情緒的產(chǎn)生使覺醒增加，引起梭狀回功能異常。另外，本研究發(fā)現(xiàn)梭狀回ReHo值降低與N2睡眠持續(xù)時間呈負相關，提示梭狀回的視覺感知及情緒調控功能介導睡眠節(jié)律正常維持，而失眠患者該腦區(qū)功能受損，使得淺睡眠時間延長，易覺醒度提高，睡眠質量下降。另外，N2睡眠期間覺醒會使患者低估睡眠時間[28]，引起睡眠狀態(tài)錯誤認知，進一步促使負性情緒產(chǎn)生，從而加重梭狀回代償功能異常。

綜上，失眠障礙患者存在特異性腦區(qū)功能異常，可進一步理解失眠患者的神經(jīng)病理學機制。但是，本研究尚缺乏對照組的PSG數(shù)據(jù)，無法得出失眠患者睡眠結構特異性改變，且樣本量較少，被試的年齡、病程變異較大，未控制失眠嚴重程度等。因此后續(xù)研究還需擴大樣本量，提高樣本同質性，對失眠程度進行分組討論，探討不同程度失眠患者腦功能改變，從而進一步理解失眠障礙神經(jīng)病理學機制。