化瘀養(yǎng)肝方聯合恩替卡韋抗乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察

肖玲輝 扈曉宇

成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院感染科 (四川 成都， 610075)

乙型肝炎肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的中間階段，延緩、阻斷甚至逆轉肝纖維化的發(fā)展，是預防肝硬化的關鍵。目前西藥治療該病主要采取核苷類似物，而中醫(yī)藥在抗炎、抗肝纖維化及免疫調控等方面具有優(yōu)勢，尤其在抗肝纖維化方面得到廣泛運用[1]。本研究采用化瘀養(yǎng)肝方聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化證屬瘀血阻絡者，取得顯著療效。現將臨床結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院感染科門診2013年1月～2016年12月的乙型肝炎肝纖維化患者48例，且中醫(yī)辨證為瘀血阻絡者作為研究對象，按隨機數字表法分為兩組。對照組23例，男17例，女6例，年齡(23～63)歲，平均37.04歲；觀察組25例，男18例，女7例，年齡(27～64)歲，平均39.13歲。兩組患者一般資料比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 依據2010年中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》標準[2]診斷為慢性乙型肝炎且符合以下條件：①肝纖維化4項指標：透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原N端肽(PⅢNP)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)中至少有2項升高。②血清肝功能檢查：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)正常或輕度升高，但小于正常值3倍，血清白蛋白(ALB)輕度降低(>30g/L)或正常。③B超檢查示肝包膜粗糙，邊緣變鈍，回聲粗密或見門靜脈增寬、脾臟增厚，肝表面尚無顆粒狀，肝實質尚無結節(jié)改變等。④肝臟硬度檢測值(LSM)：7.4kPa

中醫(yī)瘀血阻絡證診斷標準參照國家中醫(yī)管理局1994年《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》[3]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]擬定。主癥：①脅肋刺痛，固定不移，②頭頸或胸臂紅點赤縷，③舌質紫暗，有瘀斑，④脈澀。次癥：①面色晦暗，②乏力，③口干，④納少。具備主癥2項或主癥1項、次癥2項均可納入。

1.3 納入和排除標準 納入患者符合上述西醫(yī)肝纖維化、中醫(yī)瘀血阻絡證的診斷標準，年齡18～65歲，經核苷類似物抗病毒治療<6個月。排除合并其他肝炎病毒感染、明確診斷為肝硬化或有嚴重并發(fā)癥、合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者。

1.4 治療方法 對照組患者單獨口服恩替卡韋膠囊(四川海思科制藥有限公司，國藥準字H20130031)0.5mg/次，1次/d；觀察組患者在此基礎上辨證服用化瘀養(yǎng)肝方，組方：丹參、鱉甲、牡蠣、生地各20g，當歸、白芍、桃仁、紅花、川芎各15g，水蛭10g。根據患者兼證不同適當加減，1劑/d，水煎取汁，150ml/次，早、中、晚各1次。療程均為48周。

1.5 觀察指標 檢測治療前后患者肝功能(ALT、AST、ALB)，血清肝纖維指標；Fibroscan檢測LSM；彩超檢查肝臟實質回聲(分為均勻、欠均勻、不均勻，分別計0、2、4分)；檢測脾臟厚度、門靜脈主干內徑(PV)寬度；進行中醫(yī)癥候積分評定。中醫(yī)證候積分評定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]制定癥狀評分標準，對脅肋刺痛，固定不移，紅點赤縷，面色晦暗，乏力，口干，舌質紫暗有瘀斑，脈澀等癥進行分級。分級記錄：0級無癥狀，積0分；Ⅰ級癥狀輕度，不影響日常生活，積2分；Ⅱ級癥狀中等，部分影響日常生活，積4分；Ⅲ級癥狀嚴重，影響到日常生活及工作，積6分。每12周進行相關指標檢測，每24周評價1次療效。

1.6 療效評定標準 療效評定標準參照中國中西醫(yī)結合學會肝病專業(yè)委員會2006年制定的《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》[5]并采用非創(chuàng)傷指標療效評估辦法，擬定標準如下：①顯效：臨床癥狀明顯減輕或消失；血清肝纖維化4項指標任何兩項指標測定值較治療前下降≥50%或正常；LSM較治療前下降≥50%或正常；B超檢查肝臟形態(tài)、質地明顯改善，脾臟厚度及PV寬度明顯下降。②有效：臨床癥狀減輕；血清肝纖維化4項指標任何兩項指標測定值較治療前下降≥20%但<50%；LSM較治療前下降≥20%但<50%；B超檢查肝臟形態(tài)、質地改善，脾臟厚度，門靜脈寬度較治療前下降。③無效：未達到有效標準。顯效加有效為有效率。

1.7 統(tǒng)計學方法 數據分析處理采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

2.2 兩組患者治療前后肝功能結果 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能結果比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后超聲影像情況結果 見表3。

表3 兩組患者治療前后超聲影像檢測結果比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維指標檢測結果 見表4。

2.5 兩組患者治療前后肝臟硬度值(LSM)檢測結果 見表5。

2.6 兩組患者臨床療效情況 見表6。

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維指標結果比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

表5 兩組患者治療前后LSM比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

表6 兩組患者臨床療效比較 〔n(%)〕

與對照組比較，#P<0.05

3 討論

肝纖維化是由于肝臟反復的炎性反應而導致肝星狀細胞(HSC)增生，細胞外基質(ECM)分泌超過其降解、代謝而過度沉淀所致，是各種慢性肝病發(fā)展的共同病理基礎。如不積極治療可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。目前大量研究已證實肝纖維化可以發(fā)生逆轉，中醫(yī)藥的合理運用能改善和調節(jié)機體免疫功能，具有抗病毒、抗炎，擴張肝臟血管，增強肝內血液循環(huán)和增加肝臟血流量的作用，從而減輕或阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展[5]。

肝纖維化歸屬于祖國醫(yī)學“脅痛”、“積聚”、“痞塊”等范疇。中醫(yī)認為濕熱疫毒是本病的主要病因，人體正氣虧虛，復感濕熱疫毒之邪，使肝失條達，疏泄不利，血行不暢，肝郁氣滯，日久則氣滯血瘀，瘀阻脈絡，血不養(yǎng)肝而形成肝纖維化。血瘀貫穿整個肝病過程，而正氣虛弱是本病的內在基礎，故肝纖維化的基本病機特點為正虛血瘀?；鲳B(yǎng)肝方正是基于本病基本病機特點擬定，方中鱉甲為君，配伍牡蠣，具有軟堅散結、滋陰清熱的作用；白芍、生地、當歸柔肝養(yǎng)血；桃仁、紅花、丹參、川芎、水蛭破血通瘀，通絡止痛。諸藥合用，攻補兼施，共奏破血通瘀、軟堅散結、柔肝養(yǎng)血之功。現代藥理研究證實，鱉甲具有增強人體免疫功能，提高血漿白蛋白、回縮肝脾的作用，并能抑制膠原合成，促進膠原降解，抑制肝臟組織產生細胞外基質而抗肝纖維化[6]；丹參具有保護肝細胞，促進肝細胞再生，抗炎、抗肝纖維化作用；桃仁提取物(苦杏仁苷)能改善肝臟表面微循環(huán)，具有抗炎、抗菌及抗肝纖維作用[7]。恩替卡韋是治療慢性乙型肝炎的一線抗病毒藥物，可通過抗病毒作用，抑制肝臟局部炎癥細胞，進而抑制肝星狀細胞(HSC)活性，減少ECM合成，從而達到抗肝纖維化作用[8]。

筆者根據該病的病機特點，辨證與辨病相結合，采取恩替卡韋與自擬化瘀養(yǎng)肝方聯用，可有效抑制病毒復制，減輕肝細胞損害，改善肝臟血供，改善甚至逆轉肝纖維化，防止疾病進一步進展。在臨床運用中，從患者臨床癥狀變化、血清肝纖維化指標、肝臟硬度值及肝臟超聲影像學變化相比較，均明顯優(yōu)于單用恩替卡韋組(P<0.05)，臨床效果顯著，可廣泛應用于乙型肝炎肝纖維的防治，值得進一步研究。