膈下逐瘀湯合二陳湯加減治療非酒精性脂肪性肝炎臨床研究

鄭娜 ，戴孟

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310000

2.瑞安市中醫(yī)院消化科，浙江 瑞安 325200

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的一個(gè)亞型，以肝臟脂肪浸潤(rùn)、炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞損害、壞死和纖維化為病理特征，占NAFLD的10%～20%[1]。胰島素抵抗和遺傳因素與NASH的發(fā)生密切相關(guān)，隨著肥胖和糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，NASH已成為常見(jiàn)的慢性肝病之一。若不及時(shí)治療，有進(jìn)展為肝硬化、肝纖維化等疾病，甚至進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于NASH的治療，西醫(yī)以降脂、降糖、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、控制體質(zhì)量、保肝等方法為主，效果尚可。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NASH屬于積證、脅痛、肝癖等范疇，痰濕、氣滯、瘀血為基本病理因素，治療上主張以疏肝活血、化痰利濕為原則[2]。本研究在參考既往臨床醫(yī)生治療NASH痰瘀互結(jié)證的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，采用膈下逐瘀湯合二陳湯加減治療NASH，觀察其臨床療效及對(duì)肝功能、血脂等相關(guān)指標(biāo)的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取瑞安市中醫(yī)院2015年6月—2017年1月治療的120例痰瘀互結(jié)型NASH患者，按照入院順序隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組58例，男46例，女12例；年齡32～61歲，平均(39.43±6.43)歲；體質(zhì)量(77.18±11.23)kg；平均身高(168.43±10.55)cm。治療組62例，男47例，女15例；年齡30～66歲，平均(38.13±6.03)歲；體質(zhì)量(78.06±10.97)kg；平均身高(169.53±10.80)cm。2組患者在年齡、性別、體質(zhì)量和身高方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2006年2月修訂)》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①無(wú)飲酒史，或飲酒折合乙醇含量每星期＜140 g(女性＜70 g)；②排除病毒性肝炎、藥物性肝炎等可以導(dǎo)致脂肪肝的其他疾??；③除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝脾腫大等征象；④存在代謝綜合征或不明原因血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高持續(xù)4周以上；⑤影像學(xué)檢查顯示符合彌漫性脂肪肝診斷；⑥肝臟組織學(xué)檢查顯示符合NASH診斷。具備上述①②③或①和④，結(jié)合⑤⑥即可診斷為NASH。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中積聚和脅痛進(jìn)行辨證。主癥：右脅刺痛或脹痛。次癥：肥胖，納差，乏力，脘腹脹悶。舌脈：舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)瘀斑、舌苔厚，脈沉澀。具備以上主癥及2項(xiàng)以上次癥，結(jié)合舌苔脈象可辨證為痰瘀互結(jié)證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲，男女不限；③谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于40 U/L，總膽固醇(TC)大于6.2 mmol/L，甘油三酯(TG)大于 2.26 mmol/L，血壓＜140/90 mmHg；④參與本研究1月前停止使用其他治療NASH的藥物；⑤依從性較好，能積極配合研究人員的患者；⑥本次研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重的心、腦、肺、腎等臟器疾?。虎诤喜⒓谞钕倏哼M(jìn)、血液系統(tǒng)等疾??；③進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌的患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤同時(shí)參與其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑥過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏者。

2 治療方法

2組均根據(jù)患者的病情制定飲食和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，控制患者熱量的攝入；在治療期間定期檢測(cè)患者體質(zhì)量，并嚴(yán)格控制；合并高血糖和高血脂等根據(jù)患者病情采用降血糖、降血脂等藥物治療。

2.1 對(duì)照組 口服多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司]，每天3次，每次456 mg。

2.2 治療組 采用膈下逐瘀湯合二陳湯治療，基礎(chǔ)方：當(dāng)歸、川芎、赤芍、柴胡、茯苓、生山楂各10 g，桃仁、紅花、法半夏、陳皮各12 g，五靈脂、枳實(shí)各9 g，炙甘草6 g。肝區(qū)刺痛明顯者酌加延胡索、絞股藍(lán)等。由藥劑室統(tǒng)一煎煮，分袋裝，每袋150 mL，1劑藥煎煮成2袋，每天早晚各服1袋。

1個(gè)月為1個(gè)療程，2組患者均治療3個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①治療前、治療3個(gè)療程后中醫(yī)癥狀的改善情況，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中的量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)制定中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(詳見(jiàn)表1)。②對(duì)比分析治療前、治療3個(gè)療程的肝臟B超積分：采用實(shí)時(shí)超聲診斷儀對(duì)患者的肝臟進(jìn)行常規(guī)檢查，對(duì)肝臟形態(tài)，肝實(shí)質(zhì)回聲，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲，出肝表面回聲線，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)，肝內(nèi)強(qiáng)回聲和肝臟輪廓進(jìn)行量化積分[5]，評(píng)分越高表示癥狀越重。③檢測(cè)患者治療前、治療3個(gè)療程的TG、TC、ALT、及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)值。TG采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定(型號(hào)為邁瑞B(yǎng)S-380)，ALT采用試劑盒檢測(cè)。

表1 中醫(yī)癥狀評(píng)分分級(jí)量化表

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)量資料用(±s)表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療組和對(duì)照組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]、《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[6]擬定癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：癥狀消失或基本消失；顯效：癥狀明顯改善，減少2個(gè)級(jí)別，從重度恢復(fù)為輕度；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，減少1個(gè)級(jí)別，從重度恢復(fù)為中度，從中度恢復(fù)為輕度；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，甚或加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4.2 2組臨床療效比較 見(jiàn)表2。治療組總有效率為95.16%，顯著高于對(duì)照組82.76%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

4.3 2組治療前后肝臟B超積分比較 見(jiàn)表3。治療前，2組肝臟B超積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組肝臟B超積分均較治療前下降(P＜0.01)；治療組的肝臟B超積分低于對(duì)照組(P＜0.01)。

表3 2組治療前后肝臟B超積分比較(±s) 分

表3 2組治療前后肝臟B超積分比較(±s) 分

組 別對(duì)照組治療組t值P值n 5 8 6 2治療前8.3 4±0.5 1 8.4 5±0.7 2 0.9 5 9 8 0.3 3 9 1治療后7.8 2±0.7 1 6.3 8±0.5 0 2 1.2 5 2 4 0.0 0 0 0 t值4.5 8 0 3 1 8.3 9 0 7 P值0.0 0 0 0 0.0 0 0 0

4.4 2組治療前后ALT、TG、TC及BMI值比較 見(jiàn)表4。治療前，2組ALT、TG、TC、BMI值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組ALT、TG、TC、BMI值均較治療前降低(P＜0.05)；治療后，治療組ALT、TG、TC低于對(duì)照組(P＜0.05)，2組BMI比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表4 2組治療前后ALT、TG、TC及BMI值比較(±s)

表4 2組治療前后ALT、TG、TC及BMI值比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別n對(duì)照組治療組5 8 5 8 6 2 6 2時(shí) 間治療前治療后治療前治療后A L T(U/L)8 0.7 6±2 1.5 6 4 7.4 5±1 6.5 0①8 1.6 1±2 2.1 6 3 9.5 3±1 5.7 9①②T G(m m o l/L)3.1 7±0.9 5 2.5 7±0.1 3①3.0 9±0.8 7 2.1 4±0.4 3①②T C(m m o l/L)7.6 5±0.8 5 5.3 4±0.7 0①7.5 7±0.7 8 4.7 3±0.4 3①②B M I 2 7.3 0±4.5 7 2 5.2 1±4.0 2①2 7.5 1±4.1 3 2 5.1 7±4.3 5①

5 討論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。NAFLD發(fā)病原因較多，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，“二次打擊”可解釋部分NAFLD的發(fā)病機(jī)制，被廣泛認(rèn)可[5]。第一次打擊主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等伴隨的胰島素抵抗，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量沉積。其中高脂血癥、高脂飲食及肝細(xì)胞合成游離脂肪酸(FFA)和TG增多等可能是導(dǎo)致脂質(zhì)沉積的重要環(huán)節(jié)。第二次打擊是脂質(zhì)過(guò)量沉積的肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，肝星狀細(xì)胞的激活，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞的炎癥壞死和纖維化，逐漸進(jìn)展為NASH[7]。若不能及時(shí)診斷和治療，可能會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生肝硬化、肝纖維化，進(jìn)一步發(fā)展為肝癌，對(duì)患者的身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重問(wèn)題。

臨床對(duì)NASH的治療，可選用多烯磷脂酰膽堿、維生素E、還原型谷胱甘肽等減輕脂質(zhì)過(guò)氧化。其中多烯磷脂酰膽堿是治療各種肝病和保肝、抗肝纖維化的常用藥物，進(jìn)入肝細(xì)胞后與肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器結(jié)合，并可提高各種磷脂依賴性酶活性，減少自由基，最終達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的作用[8]。另外，還可改善肝臟的脂質(zhì)代謝，減輕肝細(xì)胞脂肪變性和壞死[9]。在使用上述藥物的同時(shí)，為患者制定合理的飲食和運(yùn)動(dòng)方案，囑患者戒煙戒酒，根據(jù)患者的血糖和血脂情況采用降糖或降血脂藥物治療，但停藥后普遍存在較高的酶學(xué)指標(biāo)反跳的情況，且作用較為單一，缺乏較好的綜合療效，長(zhǎng)期服藥治療不能起到治愈的效果。

中醫(yī)學(xué)無(wú)NASH病名，屬于積證、脅痛、肝癖等范疇，常因飲食不節(jié)、勞逸失度、情志郁結(jié)、素體肥胖等，致脾失運(yùn)化、肝失疏泄，水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，瘀血阻滯肝絡(luò)，形成肝癖痰瘀互結(jié)證。臨床治療以化痰祛瘀為主，輔以疏肝解郁、消積之法，采用膈下逐瘀湯合二陳湯加減治療。其中，當(dāng)歸、川芎、赤芍養(yǎng)血活血，桃仁、紅花、五靈脂破血逐瘀，以消積塊。養(yǎng)血活血藥與逐瘀藥同用，可使瘀血祛而不傷陰血，尤其川芎不僅養(yǎng)血活血，更能行血中之氣，增強(qiáng)逐瘀之力；柴胡、枳實(shí)疏肝解郁，行氣止痛。法半夏辛溫性燥，功善燥濕化痰；配以陳皮既能燥濕化痰，又能理氣行滯，體現(xiàn)治痰先治氣，氣順則痰消之意。茯苓健脾滲濕，以助化痰。生山楂消食健胃，活血化瘀，《本草綱目》載山楂可“化飲食，消肉積、痰飲、滯血痛脹”。炙甘草調(diào)和諸藥。

本次研究結(jié)果顯示，治療組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，治療后肝臟B超積分?jǐn)?shù)值顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)。說(shuō)明采用膈下逐瘀湯合二陳湯加減治療NASH，可改善患者的臨床癥狀，加快疾病的治愈。治療后治療組TG、TC和ALT水平均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，說(shuō)明膈下逐瘀湯合二陳湯加減可有效調(diào)節(jié)血脂和肝臟代謝，促進(jìn)體內(nèi)代謝恢復(fù)正常。治療前后比較BMI值均有下降趨勢(shì)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，但治療后2組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)，可能與納入的病例數(shù)過(guò)少或治療時(shí)間過(guò)短有關(guān)。