從病癥結(jié)合探討治療中風(fēng)后半身不遂古方的用藥規(guī)律

施俠威，林玲香，毛明江，王鼎，周玲芳，周鑫，金竹青

浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053

半身不遂，古稱偏枯、偏風(fēng)，指半側(cè)身體上下肢癱瘓，隨意肌弛緩或痙攣而喪失運(yùn)動功能，與卒中后偏癱類似。研究表明20%～25%患者在首次發(fā)作腦卒中后出現(xiàn)肌痙攣[1]。隨著醫(yī)療水平的提高，腦卒中的死亡率逐漸下降，中風(fēng)后遺癥患者日趨增多。文獻(xiàn)報(bào)道，在美國腦卒中是致殘的主要因素[2]。迄今為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中風(fēng)后偏癱，仍沒有公認(rèn)的神經(jīng)修復(fù)和保護(hù)藥物誕生。中醫(yī)藥毒副作用小，近年來臨床認(rèn)可度逐漸提高[3]。經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，對于半身不遂癥，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家較少從辨病與辨癥論治相結(jié)合的角度去探討。筆者認(rèn)為，辨癥、辨證、辨病三者都是完整辨治不可或缺的一部分。就中風(fēng)后半身不遂而言，古代中醫(yī)已經(jīng)累積了大量的驗(yàn)藥名方。運(yùn)用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，提取出古代先賢辨治半身不遂癥的高頻藥、常見藥對及藥物相關(guān)關(guān)系，對于臨床治療中風(fēng)后半身不遂或現(xiàn)代藥理研究有重要意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究運(yùn)用《中華醫(yī)典5.0》之方劑數(shù)據(jù)庫，檢索詞分為2類。第一類為“半身不遂”“偏癱”“偏枯”“半身不遂”“偏風(fēng)”；第二類為“中風(fēng)”“卒中”“偏枯”“風(fēng)痱”“薄厥”“大厥”“煎厥”“喑痱”“大風(fēng)”“仆倒”“擊仆”“仆擊”“身偏不用”“風(fēng)癔”，用AND關(guān)系詞連接。即主治中包含有上述2類中一個或多個關(guān)鍵詞的所有方劑。共收集半身不遂癥古方291首，中藥382種，囊括醫(yī)書62本。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)方劑主治中有上述檢索詞之一或數(shù)個；2)方藥完整；3)為九版《中藥學(xué)》[4]、《中藥大辭典》[5]或《中華本草》[6]所收錄的中藥；4)同名異藥方。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)異名同藥方劑；2)外用方；3)藥物性味歸經(jīng)不明確且總頻次小于5次。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將依上述標(biāo)準(zhǔn)納入后的方劑，用Excel軟件錄入其方名和出處。以九版《中藥學(xué)》 《中藥大辭典》 《中華本草》為基礎(chǔ)，參考相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙庖?，將納入方劑對應(yīng)的中藥進(jìn)行藥名標(biāo)準(zhǔn)化。如葫蘆巴統(tǒng)一為胡蘆巴，桂心統(tǒng)一為肉桂，川椒統(tǒng)一為花椒。對方劑中所含藥物進(jìn)行布爾變量賦值，有該藥物為“1”，無該藥物為“0”，建立“半身不遂癥古方用藥數(shù)據(jù)庫”。

1.4 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 本研究采用雙人雙機(jī)獨(dú)立處理的方法，所有數(shù)據(jù)均由專業(yè)人員統(tǒng)一錄入、分析、處理，建立“半身不遂癥古方用藥數(shù)據(jù)庫”。用SPSSModeler18.0軟件進(jìn)行頻數(shù)分析，計(jì)算藥味比(藥味比=該中藥類別出現(xiàn)的藥味數(shù)/總中藥藥味數(shù))；用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度為前項(xiàng)和后項(xiàng)在291首方劑中同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度為出現(xiàn)前項(xiàng)后會出現(xiàn)后項(xiàng)的概率；繪制藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，以獲得半身不遂癥古方高頻藥及藥類，強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥對或藥組等信息，用于進(jìn)行組方規(guī)律和治療原則探究。

2 結(jié)果

2.1 半身不遂癥古方用藥頻次及藥物分類結(jié)果 見表1、表2。本研究收錄的291首方劑中，最少的為1味(救急稀涎散)，最多的62味(凝水石酒)。通過頻數(shù)分析，得到頻次前10味藥物分別為防風(fēng)(196次)，當(dāng)歸(145次)，川芎(144次)，肉桂(144次)，附子(130 次)，麻黃(123 次)，人參(104 次)，羌活(97 次)，天麻(94次)，獨(dú)活(89次)。本研究將收錄的382種中藥，依據(jù)九版《中藥學(xué)》教材進(jìn)行分類，非教材收錄藥物統(tǒng)一歸為其他類，共可分為21類。其中用藥頻次前7位的藥類為補(bǔ)虛藥(633次)，解表藥(581次)，祛風(fēng)濕藥(381次)，活血化瘀藥(317次)，溫里藥(302次)，其他類(298次)，平肝息風(fēng)藥(273次)。藥味比前7位的藥類有其他類(24.87%)，補(bǔ)虛藥(10.70%)，清熱藥(8.90%)，活血化瘀藥(7.59%)，化痰止咳平喘藥(6.02%)，祛風(fēng)濕藥(5.24%)，解表藥(5.50%)。可見，用藥頻次和藥味比分布具有相關(guān)性。

2.2 半身不遂癥古方關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 見表3。根據(jù)已建立的“半身不遂癥古方用藥”數(shù)據(jù)庫，支持度設(shè)為0.103，置信度設(shè)為0.7，共得強(qiáng)關(guān)聯(lián)配對方式44種。其中，滿足最小置信度后，支持度前5位的藥對為川芎-防風(fēng)(108次)，麻黃-防風(fēng)(92次)，羌活-防風(fēng)(79次)，人參-防風(fēng)(76次)，獨(dú)活-防風(fēng)(68次)。支持度前3位的3味藥組為防風(fēng)-麻黃-川芎(68次)，川芎-麻黃-防風(fēng)(68次)，當(dāng)歸-肉桂-防風(fēng)(59次)。

2.3 半身不遂癥藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖 見圖1。本研究通過不斷提升支持度后，得到不同支持度條件下的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖。其中，線段的粗細(xì)度代表關(guān)聯(lián)的強(qiáng)弱性?？梢钥吹?，當(dāng)支持度為0.189時(shí)，藥數(shù)較多，可以較完全地反映藥物組合的全貌，涵蓋活血化瘀，解表祛風(fēng)，溫里回陽，健脾益氣等藥類；當(dāng)支持度為0.254時(shí)，藥數(shù)目開始減少，藥物間關(guān)聯(lián)度逐漸提高；當(dāng)支持度為0.375時(shí)，可展現(xiàn)核心藥物組合，如川芎-防風(fēng)，肉桂-防風(fēng)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療卒中后偏癱主要有物理療法和藥物療法。尹姣姣等[7]對比目前卒中后痙攣性偏癱治療方法發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動療法起效較慢且不長久，藥物療法雖起效快，但毒副作用較大?？梢姮F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于卒中后偏癱治療有局限性。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，近年來，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家或從針灸辨治中風(fēng)后半身不遂，或?qū)Π肷聿凰彀Y獨(dú)立進(jìn)行病因病機(jī)和辨證分型的探討，或?qū)ΜF(xiàn)代名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，從各個方面論證了中醫(yī)藥對中風(fēng)后半身不遂的確切療效[8]。但對于中風(fēng)后半身不遂的用藥規(guī)律沒有系統(tǒng)研究。

本研究經(jīng)頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，防風(fēng)、麻黃、羌活等解表藥，當(dāng)歸、川芎、牛膝等活血藥，肉桂、附子等溫里藥，人參等補(bǔ)虛藥古人最為喜用。其中當(dāng)歸、川芎為代表的活血藥和人參、黃芪為代表的補(bǔ)氣藥仍為現(xiàn)代所沿用[9]。而防風(fēng)、麻黃為代表的解表祛風(fēng)藥，肉桂、附子為代表的溫里藥，因今人多從“內(nèi)風(fēng)說”，或因溫里藥辛燥暗耗陰精，所以現(xiàn)代不常用，然而也有文獻(xiàn)重申用解表藥和溫里藥治療半身不遂癥的重要性[10～11]。可

見，古今論治半身不遂癥在用藥法度上有所差異。頻數(shù)分析結(jié)果啟示我們治療中風(fēng)半身不遂，在應(yīng)用活血藥和補(bǔ)虛藥的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步研究應(yīng)用解表藥和溫里藥，提高中藥治療中風(fēng)后半身不遂的臨床療效。

表1 半身不遂癥古方單味藥頻數(shù)分析結(jié)果 (頻次＞45次)

表2 半身不遂癥古方藥物分類及頻數(shù)分析結(jié)果

表3 半身不遂癥古方關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

圖1 不同支持度半身不遂癥藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

關(guān)聯(lián)分析可以挖掘給定數(shù)據(jù)集內(nèi)，項(xiàng)與項(xiàng)之間的有趣聯(lián)系。規(guī)則是否有趣，取決于2個度量指標(biāo)：置信度和支持度，它們分別代表著規(guī)則的有用性和確定性。如川芎-防風(fēng)(支持度=28.2%，置信度=75.2%)，支持度28.2%意味著28.2%方劑中同時(shí)包含附子和防風(fēng)，置信度75.2%意味著出現(xiàn)川芎后出現(xiàn)防風(fēng)的概率為75.2%。通過挖掘藥物之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，可以得到幾組在半身不遂癥治療中有價(jià)值的藥對或藥組。將所得藥對或藥組進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)組合簡化后，可更直觀地發(fā)現(xiàn)藥物之間的關(guān)聯(lián)程度。

以下分析2組常用藥對或藥組，以供討論。

1)川芎-防風(fēng)(108次)。川芎，《本經(jīng)》云：“主中風(fēng)入腦……筋攣緩急”于半身不遂癥言，川芎可活血、行氣、祛風(fēng)濕?？盀椤把袣馑帯?，故《藥性論》直云其可“治腰腳軟弱，半身不遂”。防風(fēng)，《本經(jīng)》云：“主大風(fēng)”，《別錄》曰：“主四肢攣急”，既可祛散外風(fēng)，又可平息內(nèi)風(fēng)。川芎與防風(fēng)相配，既使表邪從外而解，又能防表藥之辛燥之性，此法為臨床所常用?，F(xiàn)代研究表明，川芎的有效成分主要有α-細(xì)辛腦，藁本內(nèi)酯等物質(zhì)[12]，其中α-細(xì)辛腦有較好的抗痙攣?zhàn)饔肹13]，藁本內(nèi)酯能明顯減少腦缺血再灌注引起的腦梗塞體積，減輕大鼠皮層神經(jīng)元和海馬神經(jīng)元的損傷，對神經(jīng)功能有內(nèi)在保護(hù)作用[14]。防風(fēng)有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，對于腦卒中后引起的腦組織炎癥反應(yīng)后的腦損傷有保護(hù)作用[15～16]。

2)當(dāng)歸-肉桂-防風(fēng)(59次)。當(dāng)歸，《日華子本草》云：“破惡血，養(yǎng)新血”，《本草綱目》云：“治頭痛”。肉桂，《本草匯言》指其可“壯命門之陽”，為“治沉寒痼冷之藥”。三者相合，可取逐瘀出新，元陽復(fù)壯，祛風(fēng)固表之功。此法于臨床，常適當(dāng)佐以平肝熄風(fēng)或養(yǎng)陰清熱之品，如《朱氏集驗(yàn)方》之附子大獨(dú)活湯，方中防風(fēng)、獨(dú)活等可散寒祛風(fēng)，附子、肉桂、白姜、等溫陽暖中，當(dāng)歸可養(yǎng)血和營，再配伍芍藥、干葛、人參等養(yǎng)陰清熱之品，為治療素體虧虛，風(fēng)邪外襲型半身不遂之良方。現(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸可減輕機(jī)體缺氧狀態(tài)下神經(jīng)元的變性，并能調(diào)控激活血管內(nèi)皮生長因子mRNA，在一定程度上保護(hù)腦卒中后受損的神經(jīng)元細(xì)胞[17]。肉桂主要成分有肉桂醛、肉桂酸、桂皮醛等，其中肉桂醛、肉桂酸具有抑制血小板聚集和抗凝血酶作用，而桂皮醛對平滑肌有罌粟樣作用，可擴(kuò)張外周血管、降低血壓[18]，吳躍文等[19]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，肉桂聯(lián)合阿司匹林可通過改善血流變、減少微栓子形成等多重機(jī)制，治療短暫性腦缺血發(fā)作。

半身不遂癥，現(xiàn)今多認(rèn)為屬中風(fēng)后遺癥的范疇，臨床上也多從中風(fēng)的角度進(jìn)行辨證論治。然而，癥狀和體征(統(tǒng)稱為癥)是中醫(yī)臨床辨病與辨證的前提和依據(jù)[20]。從病癥結(jié)合的角度探討中風(fēng)后半身不遂的用藥規(guī)律，對于后續(xù)的研究和臨床工作都有重要意義。本研究運(yùn)用頻數(shù)分析和關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，在治療半身不遂癥的291首古方中，挖掘出了幾組符合強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對或藥組以及古方最常使用的藥物和分類，旨在從辨病與辨癥結(jié)合的角度出發(fā)，以方藥為著手點(diǎn)，探討了古代治療中風(fēng)半身不遂癥的用藥規(guī)律，對后續(xù)的基礎(chǔ)研究和臨床工作均有重要的借鑒意義。