增生性瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)及藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉偉源 許賢君 陳燕圖

[摘要]增生性瘢痕由于其發(fā)病率較高，治療方法多樣且目前尚無(wú)確切的根治方法而成為臨床研究探討的重點(diǎn)之一。因影響瘢痕產(chǎn)生的因素較多，只有建立在產(chǎn)生瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)上的治療才能對(duì)其進(jìn)行有效防治。本文總結(jié)分析最新關(guān)于瘢痕產(chǎn)生的生物學(xué)基礎(chǔ)的研究報(bào)道，試圖探尋有效防治瘢痕的方法。最新研究顯示，非手術(shù)方法治療瘢痕應(yīng)從抑制成纖維細(xì)胞增殖和調(diào)整膠原代謝異常來(lái)進(jìn)行藥物干預(yù)，臨床常用藥物有激素類、抗腫瘤藥、鈣離子拮抗劑、P物質(zhì)抑制劑、抗組胺藥、膠原酶和中藥等，作用機(jī)理也已能從細(xì)胞、分子學(xué)水平上進(jìn)行闡明，且臨床證實(shí)有效。但給藥途徑不同效果也有差異，為探究提高藥效的給藥方法，臨床正在嘗試包括使用微針、超聲、壓力療法等治療大面積增生性瘢痕。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕；生物學(xué)基礎(chǔ)；藥物治療；效果；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)]R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018） 08-0151-03

增生性瘢痕（hypertrophic scar， HS）是病理性瘢痕中最為常見的一種，是機(jī)體對(duì)各種創(chuàng)傷修復(fù)持續(xù)過(guò)度而形成的一種病理狀態(tài)。其實(shí)質(zhì)是以成纖維細(xì)胞增殖、活性增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的膠原蛋白，使包括I、Ⅲ型膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分在組織中大量沉積，而難以被機(jī)體吸收或重塑的病理狀態(tài)。由于增生性瘢痕高出皮膚表面、瘙癢、刺痛、色素沉著及攣縮，嚴(yán)重影響患者容貌美及運(yùn)動(dòng)功能。本文就增生性瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)予以系統(tǒng)分析，并對(duì)其相關(guān)防治藥物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展綜述如下。

1 增生性瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)

日常生活中常常會(huì)遇到皮膚損傷，如：身體的創(chuàng)傷、手術(shù)切口、燒傷、皰疹病毒感染，蚊蟲叮咬等都可能引起皮膚破損，由此繼發(fā)產(chǎn)生瘢痕。研究顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家每年約有1億人的皮膚存在瘢痕問(wèn)題。通常表淺損傷不留下明顯的瘢痕，但皮膚深層損傷可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重問(wèn)題。常見的瘢痕主要是增生性瘢痕，嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動(dòng)功能及生活質(zhì)量。增生性瘢痕是纖維增生性疾病，是傷口異常愈合的結(jié)果，定義為增加或降低某些傷口愈合過(guò)程的調(diào)控作用。

1.1 傷口愈合過(guò)程：增生性瘢痕愈合分為三個(gè)過(guò)程，主要是炎癥期、增生期和重塑期。傷口愈合的第一個(gè)階段是炎癥期，大約持續(xù)2?3d。此時(shí)發(fā)生凝血反應(yīng)，激活補(bǔ)體、血小板脫顆粒，防止液體和血液損失。纖維蛋白形成凝集狀態(tài)，保護(hù)傷口。免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)被激活，預(yù)防感染，同時(shí)去除壞死組織[1]。增生期新生組織的形成大約在組織損傷后3d，此時(shí)有活躍的細(xì)胞增殖。角質(zhì)形成細(xì)胞迀移到受損的真皮，新血管生長(zhǎng)向內(nèi)在受損的組織，通過(guò)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的作用，新的毛細(xì)血管肉芽組織取代纖維蛋白基質(zhì)。肉芽組織形成一種新的基底角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移。角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和成熟的肉芽組織在傷口邊緣，恢復(fù)保護(hù)功能的上皮細(xì)胞。在增生晚期的成纖維細(xì)胞，一部分分化為肌成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞。成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），主要是膠原蛋白的形成，積累的膠原蛋白形成最終瘢痕。其他成分包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，透明質(zhì)酸和蛋白多糖。肌成纖維細(xì)胞中含有肌動(dòng)蛋白絲，有收縮的特性，可增加傷口邊緣聚集時(shí)間。一旦傷口縫合完成，最終重塑階段開始。這一階段的特點(diǎn)是組織的過(guò)度降解，從而轉(zhuǎn)化成一個(gè)成熟形式的不成熟治療產(chǎn)品。重構(gòu)可能會(huì)持續(xù)一年或一年以上。ECM降解產(chǎn)物、重塑的Ⅲ型膠原和成熟的Ⅰ型膠原[2-3]，是早期傷口愈合過(guò)程中ECM的主要成分。

1.2 愈合過(guò)程中蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子所起的作用：在傷口愈合過(guò)程中，蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子的作用是相當(dāng)重要的。根據(jù)增生性瘢痕愈合的不同時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都有不同的細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)參與。傷口愈合的經(jīng)典模型涉及三個(gè)不同但重疊的階段：炎癥，增殖和重塑階段。炎癥期參與的主要有血小板、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噻細(xì)胞、淋巴細(xì)胞參與炎癥與免疫反應(yīng)；增殖期參與的主要有角膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞；而重塑期主要細(xì)胞為肌成纖維細(xì)胞[4-5]。在炎癥期和增生期，長(zhǎng)期過(guò)度炎癥反應(yīng)的結(jié)果使纖維細(xì)胞的活動(dòng)增加，此時(shí)產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)。此階段血小板釋放和激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，如TGF-β1和TGFβ2，另夕卜血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）也是其中一部分。這些細(xì)胞因子不僅是致纖維化生長(zhǎng)因子，而且研究顯示[6-7]增生性瘢痕組織中成纖維細(xì)胞的形成明顯受到這些生長(zhǎng)因子的影響。

1.3 免疫反應(yīng)與傷口愈合關(guān)系：研究認(rèn)為在傷口愈合中輔助T細(xì)胞和CD4細(xì)胞是主要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。CD4細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)Thl或Th2。Thl型免疫反應(yīng)產(chǎn)生干擾素和白細(xì)胞介素被認(rèn)為與肝纖維化形成的衰減有關(guān)，CD4細(xì)胞可能與Th2反應(yīng)發(fā)生相關(guān)。IL-4、IL-5和IL-13，IL-6被認(rèn)為是促纖維化，而IL-10是抗纖維化。這些細(xì)胞因子促進(jìn)或阻礙成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)和增生，細(xì)胞外基質(zhì)沉積、血管生成和再上皮化也是必不可少的。內(nèi)皮細(xì)胞因子如IL-8、胰島素樣生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和肝素促進(jìn)血管生成[8]。重塑期間，細(xì)胞外基質(zhì)降解，合成Ⅲ型膠原。此階段有未成熟的膠原形成，并轉(zhuǎn)化為成熟的Ⅰ型膠原。在增生性瘢痕組織中顯著降低了TGF-β3 mRNA的表達(dá)?；|(zhì)金屬蛋白酶家族對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑的主要作用是介導(dǎo)Ⅲ型和Ⅰ型膠原的降解。MMP-2和MMP-9活性的重塑期，MMP-9參與IV型和V型膠原降解，纖維粘連蛋白和彈性蛋白。MMP-2在降解變性膠原及ECM重構(gòu)中發(fā)揮重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶下調(diào)作用是通過(guò)降低和對(duì)抗炎癥趨化因子[9]。

1.4 骨膜蛋白分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和microRNA與增生性瘢痕的關(guān)系：骨膜蛋白是分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，最初被鑒定成骨細(xì)胞。有研究顯示骨膜異常升高常發(fā)生在增生性瘢痕，microRNA（miRNA）是一組短的非編碼RNA，在互補(bǔ)性與靶基因和基因轉(zhuǎn)錄后沉默，是負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。miRNAs被認(rèn)為是放松管制在許多皮膚疾病，如：惡性皮膚疾病和瘢痕的基因。研究表明，miRNA表達(dá)芯片在瘢痕疙瘩和正常組織上調(diào)或下調(diào)均有相關(guān)表達(dá)，miRNA在瘢痕組織的表達(dá)有區(qū)別于正常組織[10]。

2 防治增生性瘢痕的常見藥物及其應(yīng)用進(jìn)展

增生性瘢痕的防治是臨床醫(yī)學(xué)的難題之一，目前比較一致的看法是，任何有效的非外科手術(shù)治療和瘢痕預(yù)防都是針對(duì)抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制由成纖維細(xì)胞所致的膠原合成和沉積，以及增加由膠原酶所致的膠原降解。目前，增生性瘢痕的非外科手術(shù)防治方法主要有：放射治療、壓力治療、冷凍治療、硅膠片貼敷、激光治療、藥物治療等，均取得了一定療效。其中，對(duì)藥物治療的研究較多，治療藥物主要有皮質(zhì)類固醇激素類、抗腫瘤藥、鈣離子拮抗劑和中藥等。

2.1 類固醇藥物：類固醇藥已用于治療增生性瘢痕。最常用的方法是病灶內(nèi)注射類固醇藥物，雖然類固醇藥日益普及，但其治療機(jī)理主要是鑒于其抗炎作用。采用激素治療，減少膠原的合成，使成纖維細(xì)胞增殖和膠原纖維變性。另一個(gè)是血管收縮機(jī)制介導(dǎo)的局部類固醇結(jié)合經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素受體。對(duì)于局部類固醇注射是可變的。以往的研究大多采用注射曲安奈德（TAC），單獨(dú)或與其他治療方法如5-FU、維拉帕米組合，冷凍治療或手術(shù)。注射TAC濃度10?40mg/ml，但推薦濃度為40mg/ml進(jìn)行注射，一般采用2次/月直到瘢痕平展。但病灶內(nèi)注射類固醇可能會(huì)產(chǎn)生副作用，如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張[11-12]。

2.2 抗腫瘤藥物：5-FU是一種主要用于治療癌癥的藥物。通過(guò)注射到靜脈，可用于食管、胃、胰腺癌、結(jié)腸癌，乳腺癌和宮頸癌的治療。它也可以用于局部光化性角化病、基底細(xì)胞癌或溶液配方，也被用于治療增生性瘢痕。其可能的機(jī)制是抗血管生成、抗細(xì)胞增殖和抗Ⅰ型膠原的表達(dá)TGF-β。這種治療方法可單獨(dú)使用或與其他治療相結(jié)合，此外它還對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）誘導(dǎo)的Ⅰ型膠原基因表達(dá)有抑制作用。此外，如平陽(yáng)霉素、博來(lái)霉素及他莫昔芬等，也證實(shí)能夠通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增生及抑制膠原合成而對(duì)瘢痕產(chǎn)生明顯的抑制作用[13-14]。

2.3 鈣離子拮抗劑：鈣離子拮抗劑對(duì)瘢痕組織的成纖維細(xì)胞具有一定影響，能抑制成纖維細(xì)胞的增殖。維拉帕米的濃度在10 mmol內(nèi)能較好地抑制細(xì)胞前移，阻斷蛋白激酶C途徑。另外，也能改變成纖維細(xì)胞的形狀，可以使其從雙極形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐?，促進(jìn)正常膠原蛋白酶基因表達(dá)。在生物活性方面，可以減少細(xì)胞與細(xì)胞外液之間的傳導(dǎo)，減少細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通道及下調(diào)成纖維細(xì)胞的生物活性，同時(shí)使超細(xì)微結(jié)構(gòu)變小。在實(shí)際應(yīng)用中局部痛苦小、便宜，有一定的效果[15]。

2.4干擾素（IFN）： IFN是由具有抗增殖和抗肝纖維化作用的細(xì)胞因子組成。如前所述，干擾素抑制膠原的合成，通過(guò)抑制TGF-β1的成纖維細(xì)胞增殖。雖然不良反應(yīng)包括注射部位的疼痛和類似流感的癥狀，但I(xiàn)FN在治療中是比較常見的[16-17]。

2.5 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β：TGF-β亞型（TGF-β1，2，3）長(zhǎng)期以來(lái)一直是抗瘢痕疙瘩的治療目標(biāo)。一些研究表明，TGF-β3比TFG-β1和β2是更重要的影響瘢痕進(jìn)展或緩解因子。許多研究已進(jìn)行探討外源性TGF-β1影響β2中和抗體，外源TFG-β3已被證明影響TGF-β異構(gòu)體；TGF-β1和β2增加纖維化，TGF-β3抑制纖維化。重組人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3、阿伏特明顯示成功的結(jié)果已在I/II期臨床試驗(yàn)，但未能在III期進(jìn)行臨床試驗(yàn)[18-19]。

2.6 A型肉毒毒素：肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，阻斷神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)。研究顯示A型肉毒毒素可以在傷口愈合過(guò)程中降低肌張力，從而減少瘢痕的形成，使細(xì)胞周期處于非增殖狀態(tài)，G0或G1，影響TGF-β1表達(dá)。局部注射是首選的給藥方法，使用A型肉毒毒素每3個(gè)月注射1次或間隔為3個(gè)月或9個(gè)月（3次）進(jìn)行注射，注射劑量70?140U。肉毒毒素注射治療后效果良好，且患者滿意度高。相關(guān)報(bào)道[20]說(shuō)明肉毒毒素還具有改善疼痛、觸痛和癢的不適感。

2.7 博來(lái)霉素：博來(lái)霉素是一種抗腫瘤、抗病毒及抗菌制劑，已應(yīng)用于皮膚疾病，如尖銳濕疣也被用來(lái)治療增生性瘢痕。有研究發(fā)現(xiàn)，博來(lái)霉素處理人皮膚成纖維細(xì)胞可減少膠原的合成，并減少賴氨酰氧化酶的水平。局部注射是首選的給藥方法，1.5IU/ml博萊霉素注射2?6次，每月1次，注射博萊霉素能減少54%?73%的瘢痕組織，也可減少疼痛和瘙癢癥狀[21]。其可能的副作用包括注射部位疼痛、潰瘍、萎縮和色素沉著，但尚未發(fā)現(xiàn)全身的不良反應(yīng)。

3 總結(jié)與展望

影響瘢痕產(chǎn)生發(fā)展的因素很多，只有建立在廣泛生物學(xué)基礎(chǔ)上的治療才能相對(duì)有效地對(duì)其進(jìn)行防治。就目前研究得出的結(jié)論，非手術(shù)治療瘢痕應(yīng)從抑制成纖維細(xì)胞增殖和調(diào)整膠原代謝異常這一重要環(huán)節(jié)著手，藥物干預(yù)是其中-個(gè)重要手段。臨床上應(yīng)用的藥物主要有激素類、抗腫瘤藥、鈣離子拮抗劑、P物質(zhì)抑制劑、抗組胺藥、膠原酶和中藥等，作用機(jī)理也已經(jīng)能夠從細(xì)胞、分子學(xué)水平上進(jìn)行闡明，并在臨床證實(shí)有效。但給藥方法只有局部注射、外敷和口服，其中局部注射較外敷效果為佳，口服則多為輔助。

筆者在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，由于各類藥物存在不同程度的毒副作用，局部藥物注射治療僅限于小面積的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩使用。對(duì)于大面積增生性瘢痕只能釆用外敷藥膏治療，但由于藥物滲透有限，臨床效果不佳。為克服給藥方法的局限，提高藥物在瘢痕中的滲透，目前有研究提出使用微針、超聲、離子、壓力療法等治療大面積增生性瘢痕，而且結(jié)論確切，這為治療大面積增生性瘢痕提供了新思路。筆者相信在不久的將來(lái)，隨著研究的不斷深入，治療增生性瘢痕的方法會(huì)不斷改進(jìn)，并會(huì)取得更加滿意的效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]秦瑞峰，趙利，付文健，等.瘢痕疙瘩切除新方法聯(lián)合再生自愈療法的應(yīng)用效果[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2017，26（11）：42-44.

[2]劉升陽(yáng)，葉犇.兔聲帶瘢痕的建立及其細(xì)胞外基質(zhì)中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)的研究[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2018，2（6）：250-254.

[3]周思政，李青峰.皮膚創(chuàng)傷愈合和增生性瘢痕動(dòng)物模型的研究進(jìn)展[J].組織工程與重建外科雜志，2018，14（1）：48-52.

[4]李克躍，石承先，湯可立，等.地塞米松對(duì)兔膽道成纖維細(xì)胞P311/TGF-β1/α-SMA通路表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，43（1）：26-31.

[5]孟莉莉，王曉蕾，王佳旭，等.凍干重組人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子聯(lián)合改良橫切口皮膚美容縫合法對(duì)剖宮產(chǎn)切口愈合及瘢痕形成的影響分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（23）：2881-2884.

[6]蔣屏東，孫慧，鄭淵，等.重組人表皮生長(zhǎng)因子在面部瘢痕修復(fù)治療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（33）：6502-6505.

[7]周明偉，王連有，姜日花，等.A型肉毒毒素聯(lián)合療法治療瘢痕挖瘩臨床療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，43（2）：386-390，466.

[8]朱方強(qiáng)，陳民佳，朱明，等.炎癥與組織再生修復(fù)[J].中華損傷與修復(fù)雜志（電子版），2017，12（1）：72-76.

[9]李芬，李巍，舒勤.TGF-β與燒傷創(chuàng)面愈合[J].創(chuàng)傷外科雜志，2016，18（12）：756-761.

[10]潘建功，曹琴.皮質(zhì)類固醇在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治療上的應(yīng)用[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（47）：121.

[11]陶陽(yáng)峰.MMP1、TGF&在唇裂術(shù)后唇部皮膚和黏膜瘢痕中表達(dá)的比較研究[D].青島：青島大學(xué)，2016.

[12]鄔天剛，馮登超.藻酸鹽敷料和凡士林紗布對(duì)瘢痕皮膚供皮區(qū)創(chuàng)面愈合及相關(guān)分子表達(dá)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（16）：1911-1913，1917.

[13]陳燕，謝利紅，章杰，等.炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)與病理性瘢痕研究進(jìn)展[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志，2015，29（5）：640-644.

[14]何澤亮，唐勇，姚宗江，等.創(chuàng)面愈合及瘢痕形成中的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子[J].中國(guó)組織工程研究，2015，19（7）：1042-1046.

[15]馬莉，李小靜，寧金龍，等.人參皂苷Rg3抗腫瘤作用與病理性瘢痕關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2013，22（20）：2077-2079.

[16]閆倫，李輝超，王大雷，等.咪喹莫特抑制兔耳瘢痕增生的機(jī)制研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（7）：1214-1218.

[17]衛(wèi)裴，梁杰.IL-24抗腫瘤機(jī)制及其對(duì)瘢痕疙瘩作用研究進(jìn)展[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34⑴：83-85.

[18]劉中，馬藍(lán).皮質(zhì)類固醇應(yīng)用時(shí)機(jī)對(duì)細(xì)菌性角膜潰瘍愈后的影響[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30（4）：46-48.

[19]張選奮，郭樹忠，張琳西，等.IFN-γ抑制兔耳皮膚傷口愈合和瘢痕增生中蛋白激酶C的活性變化[J].中華整形外科雜志，2006，22（6）：442-444.

[20]閆藝之，姜佳霖，張國(guó)林，等.瘢痕疙瘩的臨床治療最新探索[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2016，25（6）：34-37.

[21]郭尚琴，郭萬(wàn)厚，張松林，等.鈣拮抗劑治療病理性瘢痕的機(jī)制[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2004，7（12）： 1132-1134.