核素心肌灌注顯像對曲美他嗪治療擴張型心肌病的療效評價

曹選超 桑甜甜 段明勤 徐先靜 錢鵬 黃改榮

450003 鄭州，河南省人民醫(yī)院老年心內(nèi)科

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是各種因素引起的以左室、右室或雙心腔擴大和收縮功能障礙等為特征的心肌疾病，可導致進行性的心力衰竭、心室重構，也是導致中青年人猝死的重要原因。近年來越來越多的證據(jù)表明，曲美他嗪通過改善心肌代謝，有維持線粒體功能、減少氧自由基產(chǎn)生等作用[1]。核素心肌灌注顯像是近年來評估心肌代謝狀態(tài)的一種有效手段，其顯像圖像除能準確反映心肌局部的血流情況外，也能通過心肌對顯像劑的攝取反映出心肌細胞存活與活性的特點。本研究旨在利用核素心肌灌注顯像從心功能等方面評價曲美他嗪治療DCM患者的療效，為臨床上DCM的早診斷、早治療提供新依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為隨機對照試驗。選取2015年1月至2017年12月河南省人民醫(yī)院收治的DCM患者105例作為研究對象，其中男性68例，女性37例，年齡30～65歲，平均(46.3±7.2)歲。DCM符合《中國擴張型心肌病診斷和治療指南(2018)》診斷標準：(1)左心室舒張末期內(nèi)徑>5.0 cm(女性)和>5.5 cm(男性)，或大于年齡和體表面積預測值的117%，即預測值的2倍SD+5%；(2)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%(Simpsons法)，左室短軸縮短率<25%；(3)發(fā)病時除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病。排除標準：(1)可引起心肌損害的其他疾病，如心動過速性心肌病、心包疾病等，除外冠心病的方法可個體化采用冠狀動脈CT造影或冠狀動脈造影檢查；(2)急性心力衰竭、NYHA心功能分級Ⅳ級者；(3)合并感染或正在服用抗炎藥物；(4)嚴重的肝腎功能不全；(5)惡性腫瘤；(6)自身免疫系統(tǒng)疾??；(7)嚴重的外周血管疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均簽訂知情同意書。

1.2 研究分組及藥物干預

將研究對象按隨機數(shù)字表法分為對照組46例和治療組59例。對照組給予個體化劑量的基礎藥物治療，包括β受體阻滯劑倍他樂克、比索洛爾；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑培哚普利、纈沙坦；地高辛；利尿劑呋塞米、托拉塞米等。治療組在此基礎上，加用曲美他嗪20 mg/次，3次/d口服[曲美他嗪，產(chǎn)品批號：2013841，生產(chǎn)廠家：施維雅(天津)制藥有限公司]，療程均為6個月。兩組患者均未采用器械治療。門診或電話隨訪患者依從性。

1.3 常規(guī)指標檢測

采集所有患者基本信息和病史，并于入院后24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血，行N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肝腎功能等指標的檢查，均由本院檢驗室統(tǒng)一完成。

1.4 心肌灌注顯像

所有患者治療前后均行99mTc-MIBI 核素靜息心肌灌注顯像。顯像劑為99mTc-MIBI(鄭州原子高科醫(yī)藥有限公司，國藥【2004】263號)，以本院核醫(yī)學科MG雙探頭SPECT(GE公司)實施心肌灌注顯像。靜息狀態(tài)下，靜脈注射99mTc-MIBI，0.5 h后飲酸奶250 ml，120 min后行心肌斷層顯像。由兩位以上有經(jīng)驗的核醫(yī)學醫(yī)師閱片，采用雙盲法進行半定量分析。將每個靶心圖劃分為7個區(qū)段：心尖、前壁、前間壁、前間隔、下壁、下側(cè)壁、下間隔，除心肌分為前壁心尖、下壁心尖外，其余區(qū)段均分為近心尖、中部、基底部共20個節(jié)段，按照心肌攝取99mTc-MIBI程度進行評分：0分=攝取正常，1分=輕度稀疏，2分=明顯稀疏，3分=無攝取。心肌斷層陽性標準：在2個不同斷面和連續(xù)4個層面以上，同一部位出現(xiàn)放射性減低或缺損。應用自帶軟件分析各組總負荷評分(Summed Stress Score，SSS)、總靜息評分(Summed Rest Score，SRS)、總差值(SDS=SRS-SSS)以及LVEF，對左室心肌灌注顯像進行分析。門控采集得到左心功能的定量參數(shù)，包括LVEF、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume， LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，對左心室的舒張和收縮功能進行分析。

1.5 6 min步行試驗

所有患者治療前后均行6 min步行試驗，用于評定運動耐量?；颊咴谄街弊呃戎醒刂本€盡可能快地行走，避免快速轉(zhuǎn)身和走環(huán)形路線，試驗中醫(yī)生不干擾患者，不使用鼓勵性語言，結(jié)束時患者必須有走不下去的感覺，6 min內(nèi)走的最大距離即作為6 min步行距離。如果3次行走距離的差距小于10%，則以3次結(jié)果的平均值為準，否則再增加1次。終止標準：(1)呼吸困難；(2)嚴重乏力；(3)出冷汗、顏面蒼白；(4)嚴重室性心律失常。評價指標分別為 6 min步行距離<150 m為重度心力衰竭，150～450 m為中度心力衰竭，>450 m為輕度心力衰竭。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、病史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、NYHA心功能分級等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表1。隨訪6個月期間，對照組患者因急性心血管事件再次住院率為21.84%，治療組為20.34%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組均無患者死亡。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 心肌灌注顯像參數(shù)的比較

靜息心肌灌注顯像結(jié)果顯示，心肌示蹤劑分布呈不規(guī)則稀疏或花斑狀改變，多有左心室擴大、室壁變薄及室壁運動減弱。此外，治療后灌注缺損較治療前減少。治療前兩組間LVESV、LVEDV和LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。經(jīng)治療后，兩組LVESV、LVEDV和LVEF均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；且治療后，曲美他嗪治療組的LVESV、LVEDV和LVEF較對照組改善更顯著(均為P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后左室功能變化的比較

注：與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05；與對照組比較，cP<0.01，dP<0.05

2.3 6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較

治療前兩組患者的6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。經(jīng)治療后，兩組患者心功能均較治療前明顯改善，6 min步行距離增加，血漿NT-proBNP水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。且治療后，曲美他嗪治療組的心功能較對照組明顯更為改善，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較

注：6MWT：6 min步行距離；與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05；與對照組比較，cP<0.01，dP<0.05

3 討論

DCM是較為常見的心血管疾病，其主要特征是心肌細胞肥大、一側(cè)或雙側(cè)心室容積增大，心肌收縮功能障礙，心功能進行性減低。在美國大約1/4的心力衰竭由DCM引起[2]，危害極大。目前認為本病的發(fā)生與病毒、自身免疫、遺傳、炎癥反應等因素有關，是多種因素共同作用的結(jié)果[3-4]。由于DCM解剖和代謝上的特點，往往無特異性的治療方法和藥物。傳統(tǒng)的治療方案在顯著改善癥狀、提高生存質(zhì)量上的效果是有限的。在以往研究基礎上，我們的研究也發(fā)現(xiàn)了曲美他嗪的早期應用可顯著改善患者的心功能和運動耐量，這一點在6 min步行距離和NT-proBNP水平上均有體現(xiàn)。

核素心肌灌注顯像是近年來發(fā)展較快的一種影像學方法，它具有簡單、無創(chuàng)、安全、準確等優(yōu)點，可以反映心肌細胞代謝狀態(tài)及其功能，目前已廣泛應用于冠心病等心血管疾病的診斷中，但是有關心肌灌注顯像在心肌病病診斷中應用的報道卻并不多見。曲美他嗪作為一種新型的作用于心肌細胞代謝的藥物，為臨床治療提供了新策略[5]。與常規(guī)治療藥物相比，曲美他嗪治療組的心功能和LVEF改善更為顯著。我們的研究也證實，給予數(shù)月的曲美他嗪治療后，通過核素心肌灌注顯像的評價及相關指標的計算，嚴重的缺血性心肌病患者的LVEF和心臟容積明顯改善。因此，能否將曲美他嗪作為治療DCM、心力衰竭的常規(guī)治療用藥，也是我們未來研究的方向。

曲美他嗪對心肌代謝作用的機制也成為了研究熱點。曲美他嗪不影響心肌對氧的供需，直接作用于缺血細胞，抑制氧自由基導致的細胞溶解[6]；另外有研究表明，曲美他嗪可抑制游離脂肪酸的代謝，從而促進心肌的葡萄糖代謝，改善局部缺血環(huán)境，因此這種代謝改變降低了心肌氧耗負荷，改善了心功能[7-8]。此外，曲美他嗪可降低炎癥因子水平，從而減輕細胞損傷，抑制細胞凋亡，改善心肌和內(nèi)皮功能[9-10]。我們的研究也提示，曲美他秦可能通過改善心臟功能及影響NT-proBNP釋放等途徑，影響了心肌代謝的過程。

循證醫(yī)學證據(jù)顯示，心肌灌注顯像對心肌病的診斷和危險分層具有良好的臨床應用價值。本研究利用核素心肌灌注顯像通過LVESV、LVEDV和LVEF這3個指標判斷左心室收縮和舒張功能，同時觀察心肌射血功能的改善情況。結(jié)果提示，DCM治療方案中曲美他嗪的加入完善了心力衰竭的治療，促進了CHF患者的左心室收縮和舒張功能恢復。這也是Szkodzinski[11]、Fragasso[12]等研究結(jié)果的進一步延伸。

綜上所述，對于DCM患者，核素心肌灌注顯像可用于評價曲美他嗪對心功能和運動耐量的改善情況，是一種重要的輔助診療方法。此外，因本研究例數(shù)有限，觀察時間較短，結(jié)果存在一定的局限性，有待于更進一步的研究來印證。

利益沖突：無