癌癥治療與冠狀動脈損傷

張海濤

100037 北京，國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科

癌癥患者并發(fā)心血管問題日益受到重視，其中冠狀動脈疾病是最常見的并發(fā)癥之一。某種程度上，冠心病和癌癥發(fā)病人群相同，兩種疾病的發(fā)生率都隨年齡增長而升高。生活方式中的危險因素也相同，如吸煙、糖尿病、肥胖及高血壓等。Framingham危險評分不僅可預測冠心病，某些癌癥的發(fā)生幾率也同樣升高[1]。而合并冠心病使癌癥患者的管理復雜化，同理，合并癌癥也使冠心病患者的管理更為復雜。

對癌癥治療與冠狀動脈損傷這一交叉領域知識的了解，將使醫(yī)生在面對這一特殊情況時能夠識別預示冠狀動脈缺血病情進展的表現(xiàn)，以免冠心病影響癌癥的治療。因為一旦患者開始進行積極的抗癌治療，冠心病的治療就受到了限制，治療可能不得不終止，反之亦然。早期鑒別有冠心病風險的癌癥患者，可以在冠狀動脈事件發(fā)生之前啟動干預，防止冠狀動脈事件的發(fā)生，更重要的是防止挽救生命的抗癌治療的終止。

1 癌癥治療與冠狀動脈損傷

1.1 癌癥藥物與冠狀動脈損傷

一系列傳統(tǒng)化療藥物、新型靶向藥物、放射治療均與冠狀動脈缺血事件及心肌梗死相關[2]。除會導致內(nèi)皮損傷和血管痙攣的5-氟嘧啶和卡培他濱，抗微管藥物的紫杉醇和多西他賽也名列其中。烷化劑順鉑會導致內(nèi)皮損傷與血小板激活聚集，使冠狀動脈痙攣缺血。順鉑聯(lián)合博來霉素或長春新堿給藥時，內(nèi)皮損傷更加嚴重。靶向藥物血管內(nèi)皮生長因子信號通路抑制劑舒尼替尼和索拉非尼與心血管事件顯著增多相關。而包括帕唑帕尼、尼洛替尼和帕納替尼在內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑也與冠心病病情惡化相關。貝伐珠單抗會導致缺血性心臟病和事件風險增加。其他用于激素治療起效的藥物，如芳香酶抑制劑、抗雄激素類藥物等，以及其他用來治療前列腺癌的藥物也與心肌梗死和心絞痛相關。

癌癥治療的應激狀態(tài)，如外科手術(shù)、藥物導致的血管痙攣、血栓形成、重度貧血、消耗、血小板活化和內(nèi)皮損傷等，均可“激活”冠狀動脈疾病，導致急性冠狀動脈綜合征?；蛘?，非心臟手術(shù)或膿毒癥時機體對心臟泵功能的需求增加可能會降低冠狀動脈儲備，導致隨后發(fā)生的冠心病。此外，由于骨髓移植后的移植物抗宿主病，免疫攻擊也會影響動脈血管[3]，包括冠狀動脈和外周動脈均會受損，從而導致嚴重的冠心病。

1.2 放射治療與冠狀動脈損傷

幾乎一半的癌癥患者需要接受放射治療，而縱隔放療與心肌梗死、心絞痛、心力衰竭和瓣膜損傷在內(nèi)的心血管疾病風險增加相關[4]。近幾年放療技術(shù)取得突破性進展，醫(yī)生可以使用更準確的劑量，并結(jié)合三維模型靶向照射腫瘤，較以前更有效降低對心臟和冠狀動脈血管的直接放射。但一些癌癥放療中，如左乳腺癌、肺癌或霍奇金淋巴瘤，心臟仍會大部分暴露在射線中。

射線可以損傷心臟所有結(jié)構(gòu)，包括冠狀動脈，其損傷主要位于冠狀動脈近段或開口處，如左主干和右冠狀動脈近端，導致這些患者無癥狀性心肌梗死、致死性缺血性心血管疾病風險顯著增加。而相比未經(jīng)放療者，放療患者冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)治療有更高的再狹窄率。目前尚無有關放療誘發(fā)的冠狀動脈支架再狹窄發(fā)生率的數(shù)據(jù)。

1.3 癌癥治療相關冠狀動脈損傷臨床分類

在臨床實際情況下，冠心病和癌癥交織并發(fā)的情況及其治療過程是相當復雜的?；颊咧坝忻鞔_的冠狀動脈疾病，甚至曾有血運重建治療，但相對穩(wěn)定，現(xiàn)發(fā)生的癌癥情況，其基礎冠狀動脈問題將影響癌癥外科治療和放化療進行。另一種情況是患者并無明確冠狀動脈疾病病史，在確診癌癥后的治療期發(fā)生冠狀動脈事件，這其中癌癥治療導致的冠狀動脈并發(fā)癥可能性極大，癌癥進展又并發(fā)急性冠狀動脈事件將嚴重影響其后續(xù)治療，這也是最棘手的情況。

對這些疾病狀態(tài)進行分類非常必要，以便管理癌癥和冠狀動脈疾病的患者。目前這方面的工作還在探索，尚無統(tǒng)一標準。Sueta等[5]根據(jù)臨床情景，將這一交叉領域情況劃分為4類，分別為副腫瘤綜合征、癌癥治療中的心臟毒性、動脈粥樣硬化與癌癥并存和良性腫瘤并發(fā)心血管疾病(表1)。其中發(fā)生血栓形成及癌性心包炎時為癌癥急癥情況，需要緊急處置。這種分類充分考量了臨床主要矛盾，從而有助于進行科學決策，既要保證急性冠狀動脈綜合征時患者的生命，也要全力避免癌癥治療的中斷。

2 治療策略

在開始一系列重要的癌癥治療之前的冠心病風險評估與進行非心臟手術(shù)患者的評估過程類似。積極治療癌癥期間又診斷為冠心病的患者有著不同的風險/效益比，而急性冠狀動脈綜合征治療指南的策略可能并不適用于正在進行癌癥治療的情況。制定決策時需要同時優(yōu)先考慮多種因素，癌癥與心臟病二者的緊急程度，以及癌癥的分期、外科手術(shù)需要、化療計劃和醫(yī)療目標等。這需要腫瘤科醫(yī)生和心臟科醫(yī)生進行積極溝通。在積極接受癌癥治療的患者中，進行緊急血運重建的主要指征是急性冠狀動脈綜合征。此外，慢性穩(wěn)定性冠心病患者如需進行復雜的癌癥手術(shù)，除非提前進行血運重建治療，否則患者對手術(shù)無法耐受，此時也要采取血運重建策略。

2.1 介入治療與雙聯(lián)抗血小板治療

只有明確冠狀動脈解剖學結(jié)構(gòu)之后，才能基于患者個人情況決定進行何種治療?，F(xiàn)今有經(jīng)驗的介入術(shù)者可以處理大多數(shù)的復雜解剖結(jié)構(gòu)的病變，如左主干、左前降支開口或分叉病變等。冠心病治療方式選擇應考慮癌癥類型及癌癥治療的預計影響，特別是在血小板管理方面，以及之后不久進行癌癥外科手術(shù)的需要。

盡管支架存在支架內(nèi)血栓及再狹窄問題，但這些問題發(fā)生率已很低。在因癌癥進行手術(shù)或有嚴重血小板減少癥的患者， 可能要提前終止雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)。新的支架系統(tǒng)經(jīng)過重新設計，降低了易栓性，對DAPT治療的持續(xù)時間需要重新評價。國際主流指南對DAPT持續(xù)時間的最初建議是1年，但關于DAPT最短和最佳持續(xù)時間的問題仍無明確答案。最近一項研究比較了佐他莫司洗脫支架和裸金屬支架在無法依從DAPT患者中的療效。研究發(fā)現(xiàn)，截止到術(shù)后30 d，43.6%的患者已經(jīng)停止了DAPT治療，60 d時有62.5%已停藥。但佐他莫司洗脫支架組死亡率、心肌梗死和支架內(nèi)血栓發(fā)生率均低于裸金屬支架組[6]。越來越多的證據(jù)表明，在新的藥物支架時代，6個月的DAPT治療已經(jīng)足夠?qū)崿F(xiàn)長期獲益[7]。但尚沒有研究比較癌癥患者DAPT的最佳持續(xù)時間，也缺乏新型抗血小板藥物普拉格雷和替格瑞洛在癌癥患者這方面的數(shù)據(jù)。因此，需要從非癌癥患者的有效數(shù)據(jù)中推測出治療建議。目前已有若干研究報告，還有其他一些研究已在進行中，目的是確定早期終止DAPT治療的安全性[8]。

表1 根據(jù)臨床場景的腫瘤心臟病學Kumamoto分類[5]

2.2 CABG

CABG對適合外科手術(shù)的患者也是一種選擇。如果預期癌癥的治療會導致嚴重的血小板減少，或非心臟手術(shù)的計劃迫在眉睫，CABG不失為一種替代方案。相比介入治療，CABG對DAPT治療要求較低，無須顧慮是否會出現(xiàn)嚴重血小板減少。如果患者需要大手術(shù)切除癌癥，可以在同期或分兩期行CABG和癌癥手術(shù)，盡量縮短癌癥手術(shù)的延遲。薈萃分析表明，同時進行肺癌手術(shù)和CABG，循環(huán)輔助或非循環(huán)輔助，均能改善肺癌患者的無癌生存。聯(lián)合治療可以分期手術(shù)，也可以一站式進行，都是安全有效的治療方法[9]。然而，在經(jīng)過放療的患者，心包經(jīng)常會發(fā)生放射后纖維化，外科手術(shù)必須克服這個困難；且冠狀動脈血管可能中層較薄和外膜纖維化[10]，這可能影響吻合。內(nèi)乳動脈也經(jīng)常會因放療受損無法使用，也可能影響CABG的長期效果。

總之，雖然患者急性冠狀動脈事件的生命威脅迫在眉睫，但中止癌癥治療的最終結(jié)局也并不遙遠。決策往往是艱苦的，不僅限于臨床兩個?？频膮f(xié)作，心臟科醫(yī)生對這種復雜臨床問題的知識和經(jīng)驗，腫瘤科醫(yī)生對患者癌癥轉(zhuǎn)歸的客觀判斷，患者及家人對疾病與生命認知的不同等，都會影響到這一環(huán)節(jié)的決策。

3 展望

新的冠心病治療思路正在逐漸改變，腔內(nèi)影像技術(shù)的發(fā)展，以及功能性血運重建策略不斷深化，心臟科醫(yī)生更加有信心面對復雜病變和復雜患者，未來有條件將癌癥患者這一不斷壯大的特殊人群納入冠狀動脈管理的臨床研究中。

新的證據(jù)更加支持血流儲備分數(shù)在冠狀動脈血運重建中的意義[11]。進而，對于血流儲備分數(shù)檢測無須接受血運重建治療的患者，癌癥治療的繼續(xù)是否會增加冠狀動脈事件值得探索。

癌癥治療對冠狀動脈的影響不僅限于功能意義的狹窄，還有應激狀態(tài)下對冠狀動脈不穩(wěn)定病變的“激活”。通過血管內(nèi)超聲或光學相干斷層掃描可準確識別病變性質(zhì)，支架血栓形成的危險因素，如支架錯位、支架不完全覆蓋和支架內(nèi)再狹窄等，有助于指導介入治療和DAPT的時限[12-13]。

新的藥物支架系統(tǒng)有更加優(yōu)異的遠期再通率和更低的血栓發(fā)生率，有越來越多的證據(jù)支持在真實世界應用新的支架系統(tǒng)，以應對包括癌癥治療在內(nèi)的各種復雜情況。藥物涂層球囊是另一種已經(jīng)興起的新技術(shù)，對于支架內(nèi)再狹窄有明確的療效，而在原位病變、小血管病變中，也正在獲得有益的結(jié)果。其DAPT的治療時限也僅為1～3個月。對于癌癥進展期，迫切需要限期手術(shù)或放化療，而又并發(fā)嚴重冠狀動脈疾病的患者，新型支架系統(tǒng)和藥物涂層球囊的應用，將能夠在最短的時間內(nèi)實現(xiàn)安全有效的血運重建，為癌癥治療提供保障。

綜上所述，癌癥患者并發(fā)冠狀動脈損傷的情況日益普遍，心臟科和腫瘤科醫(yī)生都應積極面對這一新的挑戰(zhàn)，注重交叉領域知識的學習交流和經(jīng)驗積累。腫瘤心臟病學的發(fā)展一方面是促進醫(yī)生和公眾更加重視癌癥治療的心血管毒性，另一方面更要積極引入心血管領域新技術(shù)、新思想，為癌癥治療保駕護航。

利益沖突：無