家族性高膽固醇血癥患者心血管系統(tǒng)病變臨床特點(diǎn)的分析

武文峰 溫文慧 吳 月 楊 婭 王綠婭

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是常見(jiàn)且嚴(yán)重的常染色體顯性遺傳性疾病，以LDL-C水平升高、皮膚黃色瘤、早發(fā)冠心病為三大特征。分為純合和雜合兩種類型。FH純合患者罕見(jiàn)，表現(xiàn)出極端的臨床特征—血漿LDL-C為正常人的 6～8 倍，皮膚多部位黃色瘤，兒童期即發(fā)生冠心病甚至心肌梗死[1]；雜合FH患者血漿 LDL-C為正常人的 2～3 倍，在人群中發(fā)病率高達(dá)1/200，雖然臨床危險(xiǎn)性不及純合FH，但動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)進(jìn)展加速相當(dāng)嚴(yán)重，若未及時(shí)治療，35歲之前即可發(fā)展為冠心病，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2-3]。本文回顧2014年至2017年，我院收集FH患者的心血管系統(tǒng)病變，以期患者得到早期診斷和治療。

資料與方法

1.研究對(duì)象 回顧性分析2014年8月至2017年10月，我院經(jīng)臨床診斷的34例FH患者心血管系統(tǒng)病變的特點(diǎn)，其中男性20例，女性14例，年齡6～45歲，平均21.23歲。FH診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2018年中國(guó)專家共識(shí)[4]，成人符合3條中的2條。①未經(jīng)治療的血清LDL-C≥4.7mmol/L；②皮膚/腱黃色瘤或脂性角膜弓(<45歲)；③一級(jí)親屬中有FH患者或動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者。兒童FH診斷標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)治療的血清LDL-C≥3.6mmol/L且一級(jí)親屬中有FH患者或早發(fā)冠心病患者。其中患者TC﹥16.0mmol/L合并有黃色瘤者為純合子FH；未達(dá)到純合子標(biāo)準(zhǔn)者為雜合子[5]。FH排除標(biāo)準(zhǔn):肝功能異常(即谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶>1.5倍正常上限)，腎功能損害(肌酐>176.8μmol/L)或伴有腎病綜合癥，甲狀腺功能低下、糖尿病、血液病、胰腺炎、植物固醇血癥、妊娠或接受雌激素替代治療者。研究通過(guò)北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.臨床檢查 對(duì)所有FH患者進(jìn)行體格檢查和病史采集，全自動(dòng)生化分析儀(日本日立7020型)測(cè)定血清中TC、LDL-C、TG和HDL-C；日本光電工業(yè)株式會(huì)社ECG-9130P心電圖儀行心電圖檢查；采用美國(guó)ACUSON公司SequoiaC256型彩色多普勒顯像儀檢測(cè)患者心臟結(jié)構(gòu)；應(yīng)用無(wú)創(chuàng)經(jīng)胸多普勒結(jié)合二次諧波技術(shù)，測(cè)量注射腺苷(140μL·min-1·kg-1)前后最大冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張狀態(tài)下的冠狀動(dòng)脈血流與靜息狀態(tài)下冠脈血流的比值—冠狀動(dòng)脈血流速度儲(chǔ)備(CFVR)，評(píng)價(jià)冠脈的生理功能。采用德國(guó)西門子SOMATOM Definition雙源CT行冠狀動(dòng)脈CT造影檢查；采用西門子SPECT/CT Symbia Intevo 16行核素心肌顯像，觀察有無(wú)心肌缺血；采用橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺行冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈造影，多體位投照，冠狀動(dòng)脈造影記錄由2位專業(yè)的心內(nèi)科醫(yī)師閱片分析患者的圖像特點(diǎn)。

結(jié) 果

1. 34例患者中14例皮膚有黃色瘤和腱黃瘤(圖1A)，17例有角膜弓，其中黃色瘤首發(fā)表現(xiàn)12例。達(dá)到純合子FH標(biāo)準(zhǔn)有10例患者(其中5例為兒童)，雜合子FH 24例。34例FH患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 34例FH患者一般情況

2. 8例FH患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查和(或)冠狀動(dòng)脈CTA診斷為早發(fā)冠心病(表2),其中累及左主干1例，前降支6例，回旋支4例，右冠狀動(dòng)脈4例；病變以軟斑塊為主，多累及冠脈開(kāi)口或分叉及近中段，表現(xiàn)為中重度狹窄病變(圖1D)。其中1例患者行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，2例患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。

表2 8例FH患者冠狀動(dòng)脈受累情況(例)

圖1 超聲心動(dòng)圖圖像 A：黃色瘤，B：二尖瓣中度返流，C：前壁心肌缺血，D：LAD近中段病變

3. 24例患者表現(xiàn)有主動(dòng)脈粥樣硬化性改變，9例累及主動(dòng)脈瓣增厚鈣化，11例根部管壁明增厚、鈣化斑塊形成；10例主動(dòng)脈鈣化瓣上狹窄，其中4例有主動(dòng)脈瓣上狹窄后升主動(dòng)脈擴(kuò)張改變；1例主動(dòng)脈多發(fā)狹窄，累及降主動(dòng)脈(表3)。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)11例有二尖瓣返流，其中9例輕度返流，2例中度返流(圖1B)，主動(dòng)脈瓣輕度返流8例，4例患者左心室肥厚，5例左心室增大，3例合并左心功能減低。核素心肌顯像發(fā)現(xiàn)2例患者心肌缺血(圖1C)，16例患者CFVR<3.0(正常值)。

表3 24例患者主動(dòng)脈受累情況(例)

討 論

FH的分子病理學(xué)基礎(chǔ)是低密度脂蛋白受體(LDL-R)基因突變[6]，引起細(xì)胞膜表面LDL-R缺如或結(jié)構(gòu)功能異常，無(wú)法結(jié)合LDL，導(dǎo)致LDL清除障礙血中LDL升高[7]，形成家族性高膽固醇血癥，繼而出現(xiàn)膽固醇異位沉積而產(chǎn)生多發(fā)性皮膚和肌腱黃瘤病以及早發(fā)冠心病[8]。作為世界人口最多的國(guó)家，我國(guó)FH患者約有260萬(wàn)，但目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的FH純合、雜合病例總和不足百例[2]，診斷率不足1%。我國(guó)FH患者的心血管系統(tǒng)病變的臨床特點(diǎn)不清。

遺傳因素在冠心病形成中的作用占到20%～60%，而這些遺傳因素在早發(fā)冠心病中起到更大的作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)在一級(jí)親屬中患有早發(fā)冠心病的個(gè)體，其發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)會(huì)增加2～10倍，且其親屬冠心病發(fā)生越早，該個(gè)體罹患冠心病的危險(xiǎn)就越高。純合FH患者心血管疾病的臨床表現(xiàn)早且嚴(yán)重，兒童時(shí)期即可發(fā)生冠心病甚至心肌梗死。雜合患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展迅速，20歲至40歲期間發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性增加約100倍。

本文發(fā)現(xiàn)8例患者存在冠脈病變，3例有重度狹窄甚至閉塞病變，心臟超聲表現(xiàn)為室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，核素心肌顯像可見(jiàn)心肌缺血。冠狀動(dòng)脈病變多累及開(kāi)口部，與分叉部血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及主動(dòng)脈竇部管壁增厚和鈣化密切相關(guān)。與成人早發(fā)冠心病冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)相似[10,11]。其中 1例12歲患兒因心肌梗死死亡，3例經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物治療后效果不佳，行冠狀動(dòng)脈支架或旁路移植術(shù)手術(shù)。國(guó)外曾報(bào)道一例五歲的純合患兒，經(jīng)造影顯示左冠狀動(dòng)脈完全閉塞，右冠部分阻塞在等待心肝聯(lián)合移植過(guò)程中死于急性心梗[12]。

FH另一個(gè)重要特征是膽固醇容易堆積于主動(dòng)脈瓣、竇部及根部致相應(yīng)部位管壁增厚、斑塊及鈣化形成，引起狹窄?？赡茉?yàn)椋孩儆啄陼r(shí)期高濃度的LDL-C抑制主動(dòng)脈生長(zhǎng)基因的表達(dá)，引起主動(dòng)脈的生長(zhǎng)發(fā)育障礙；②異常的主動(dòng)脈瓣環(huán)和瓣上狹窄減慢了血流速度，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。本文發(fā)現(xiàn)24例患者主動(dòng)脈瓣、瓣上狹窄及主動(dòng)脈多部位損害，累及主動(dòng)脈瓣時(shí)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為瓣膜和瓣環(huán)增厚、回聲增強(qiáng)，開(kāi)放和閉合欠佳等征象。累及部位與非FH患者主動(dòng)脈粥樣硬化性改變有區(qū)別，主動(dòng)脈瓣上狹窄可能為FH患者特有的病變特點(diǎn)，有待于積累病例進(jìn)一步研究。

FH的治療包括非藥物治療和藥物治療以預(yù)防和延緩冠心病發(fā)生及發(fā)展。藥物治療目前主要為他汀類藥物，如LDL-C降低效果不佳，可聯(lián)合應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑——依折麥布。對(duì)于已聯(lián)合使用上述藥物L(fēng)DL-C仍下降不達(dá)標(biāo)的患者可行血漿置換或LDL分離術(shù)治療。對(duì)于純合子患者，目前治療效果并不理想，PCSK9抑制劑可降低LDL-C幅度達(dá)70%[13]，未來(lái)對(duì)FH純合子為最佳選擇。

綜上所述FH患者心血管系統(tǒng)的病變主要表現(xiàn)為：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和狹窄甚至心肌梗死；主動(dòng)脈瓣狹窄和增厚；主動(dòng)脈瓣上和(或)主動(dòng)脈多發(fā)狹窄、擴(kuò)張；左心室肥厚和擴(kuò)張，心功能和冠脈血流儲(chǔ)備值減低；核素心肌顯像發(fā)現(xiàn)部分患者心肌缺血顯著。由于FH雜合子多無(wú)明顯體表特征，動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展迅速，直至出現(xiàn)心血管事件才被明確診斷，已失去早期治療機(jī)會(huì)。建立快速診斷FH患者的方法[14]對(duì)早期診斷、治療及開(kāi)展有針對(duì)性的人群預(yù)防具有重要意義。