產(chǎn)前診斷2例Wolf-Hirschhorn綜合征

張潯 范舒舒

(粵北人民醫(yī)院 產(chǎn)前診斷中心，廣東 韶關(guān) 512026)

Wolf-Hirschhorn綜合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)，又被稱為4p-綜合征，是由4號(hào)染色體末端缺失引起的一類染色體疾病，新生兒發(fā)病率為1/50 000，男女患者比例為1∶2。是由包括4p16.3在內(nèi)的4號(hào)染色體短臂末端缺失而導(dǎo)致的一種罕見的染色體疾病。約70%的患者為新發(fā)缺失，只有10%～15%的患者其父母為染色體平衡易位攜帶者。在兒童期發(fā)現(xiàn)率較高，但產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)并通過介入性診斷的病例少有報(bào)道。本文根據(jù)本院產(chǎn)前診斷中心診治的2例孕婦產(chǎn)前超聲異常，進(jìn)而行臍血相關(guān)檢查，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討 Wolf-Hirschhorn綜合征的臨床特點(diǎn)及致病基因，以提高對(duì)產(chǎn)前胎兒生長(zhǎng)受限的認(rèn)識(shí)。

1 病例摘要

1.1 病例1 患者鄭某，女，26歲，G4P2E1，因“停經(jīng)34+周，超聲發(fā)現(xiàn)胎兒異?！鼻皝懋a(chǎn)前診斷中心就診。孕婦2014年足月順產(chǎn)一男嬰，體健。2011年因“胎兒先天性心臟病”孕6個(gè)月引產(chǎn)1次，引產(chǎn)胎兒未行產(chǎn)前診斷。宮外孕1次。此次妊娠未規(guī)則產(chǎn)檢。根據(jù)早期B超核對(duì)孕周與停經(jīng)周數(shù)相符。孕33+6周胎兒彩超發(fā)現(xiàn):雙頂徑∶69mm(-8SD)，頭圍∶269mm(-4.5SD)，腹圍∶235mm(-5.2SD)，股骨∶58mm(-2.7SD)，肱骨:53mm(-2SD)。胎兒后顱窩池寬約12mm;腎盂分離:左腎盂6.5mm、右腎盂6.2mm。胎兒頭部MR平掃:①顱內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常;②腦外間隙稍寬大(正中矢狀面小腦蚓部至枕骨內(nèi)緣最大徑約為12mm。雙側(cè)腦室形態(tài)正常。孕婦既往體健，孕前和孕期無服藥史及有毒、有害物質(zhì)接觸史。孕婦丈夫體健，表型及智力均正常，為非近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳病家族史。感染四項(xiàng)均陰性。診斷:妊娠34+周，胎兒小頭畸形，胎兒生長(zhǎng)受限，后顱窩積液。行羊膜腔穿刺，臍血染色體G顯帶核型分析:46，XN，der(4)(圖1)。臍血染色體微陣列結(jié)果顯示:①在4號(hào)染色體4p16.3位置發(fā)生缺失，片段大小約3.02Mb;②在10號(hào)染色體10q25.1-q26.3位置發(fā)生重復(fù)，片段大小約24.32Mb(圖2)?？紤]胎兒小頭畸形、胎兒生長(zhǎng)受限，充分告知患者及家屬胎兒胎兒預(yù)后不良可能，等待產(chǎn)前診斷結(jié)果需要3周，期間隨時(shí)可能臨產(chǎn)分娩，經(jīng)向醫(yī)院倫理委員會(huì)申請(qǐng)討論后，出具產(chǎn)前診斷證明書，遵從患者及家屬意愿予終止妊娠。孕婦及家屬協(xié)商后決定回當(dāng)?shù)匾a(chǎn)。引產(chǎn)后可見胎兒頭小，家屬拒絕尸體解剖，胎兒其他臟器結(jié)構(gòu)是否存在異常不詳。產(chǎn)后追蹤父母外周血染色體G顯帶核型分析:母親染色體:46XX。父親染色體:46.XY.t(4;10)(p16;q24)(圖3)。

圖1 病例1臍血染色體G顯帶核型分析46，XN，der(4)

圖2 病例1臍血SNP檢測(cè)4號(hào)染色體4p16.3位置發(fā)生缺失

圖3 病例1父親染色體G顯帶核型分析46.XY.t(4;10)(p16;q24)

病例2:患者丘某，女，27歲，G2P1E1，外院不定期產(chǎn)檢，于8月底外院超聲提示胎兒發(fā)育異常(具體不詳，未見單)。8月30日(孕36+周)我院胎兒Ⅰ級(jí)彩超及9月1日胎兒Ⅲ級(jí)彩超均提示:雙頂徑79mm(-3SD)，頭圍289mm(-4.3SD)，腹圍255mm(-5.8SD)，股 骨 59mm(-4.3SD)，肱 骨 50mm(-5.5SD)，體重1580g+237g，羊水暗區(qū)21mm，羊水指數(shù)36mm，胎兒雙側(cè)腎臟回聲大小分別是:23mm×12mm(左側(cè))，24mm×12mm(右側(cè))，心胸比例大于1/2?？紤]胎兒生長(zhǎng)受限、多臟器發(fā)育異常、羊水過少，充分告知患者及家屬胎兒胎兒預(yù)后不良可能，等待產(chǎn)前診斷結(jié)果需要3周，期間隨時(shí)可能臨產(chǎn)分娩。經(jīng)向醫(yī)院倫理委員會(huì)申請(qǐng)討論后，出具產(chǎn)前診斷證明書，遵從患者及家屬意愿予終止妊娠。患者及家屬反復(fù)商量后要求引產(chǎn)，且行羊膜腔穿刺臍血檢查。胎兒娩出后明顯小于孕周，外觀無明顯畸形，患者拒絕行尸體解剖。臍血染色體G顯帶核型分析:46，XN。臍血染色體微陣列結(jié)果顯示:發(fā)現(xiàn)4號(hào)染色體短臂末端4p16.3p16.1位置發(fā)生缺失，片段大小約6.9Mb，包含98個(gè)基因。該缺失區(qū)域包含“Wolf-Hirachhorn綜合征”[OMIN#194190]關(guān)鍵區(qū)域(圖4)。追蹤其父母雙方染色體G顯帶核型分析未見異常。

圖4 病例2臍血SNP檢測(cè)4號(hào)染色體4p16.3p16.1位置發(fā)生缺失

2 討論

Wolf-Hirschhorn綜合征(WHS)是由于4號(hào)染色體短臂末端缺失所引起的一種較為罕見的染色體病，關(guān)鍵區(qū)域在染色體4p16.3的165kb范圍內(nèi)，與4號(hào)染色體短臂末端多種基因的丟失有關(guān)，因此也稱為4p-綜合征[1]。WHS具有特殊面容:“希臘頭盔樣面容”，頭小而長(zhǎng)，前額突出，一直延伸到前額的鼻梁、高前額、寬眼距、短人中、小頜等。中線頭皮缺陷。眼距寬，內(nèi)眥贅皮，鷲形鼻，高眉弓直通眉心，人中深、短，下頜小而后縮。耳大且低，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。掌紋復(fù)雜，腳趾不規(guī)則。生長(zhǎng)發(fā)育障礙、智力低下、肌張力減退、癲癇、先心病、骨骼畸形等各種異常。于1965年由 Wolf和 Hirschhorn等[2]首次報(bào)道。Zollino W等[3]對(duì)80例WHS患者研究分析，根據(jù)丟失片段的大小將 WHS基因表型分為3種類型:①缺失小于3.5Mb，引起輕微的表型效應(yīng)，不會(huì)有嚴(yán)重的畸形，這種類型可能臨床不易診斷。②缺失一般是在5～18Mb，是較為常見的類型，可在很大程度上表現(xiàn)出WHS的表型特征。③有一個(gè)很大片段的缺失，在22～25Mb范圍，可引起嚴(yán)重的表型效應(yīng)，基本上可做出明確診斷，是典型的WHS綜合征的表現(xiàn)。那么本院檢查出的這兩個(gè)病例，根據(jù)表型分類:①“病例1”缺失范圍3.02Mb，屬于第一種類型，但據(jù)產(chǎn)前超聲提示胎兒表型明顯，畸形情況嚴(yán)重，所以得知基因缺失的大小和表型的輕重不一定相對(duì)應(yīng)。②“病例2”缺失范圍6.9Mb，屬于第二種類型，孕期超聲提示該胎兒明顯小于孕周，且有腎臟、心臟發(fā)育異常。

文獻(xiàn)報(bào)道，85%～90%的 WHS患者4號(hào)染色體的缺失源自新發(fā)生的突變，在開始形成生殖細(xì)胞(卵或精)或胚胎早期發(fā)育過程中隨機(jī)出現(xiàn)的染色體缺失。10%～15%是家族遺傳性的，其親代一方為攜帶者，即4號(hào)染色體與其他染色體的重排，也稱做平衡易位，沒有遺傳物質(zhì)的改變，這種情況通常表型正常，然而當(dāng)其只將異常的4號(hào)染色體傳給子代時(shí)，則形成了不平衡的易位，導(dǎo)致上述基因的丟失而表現(xiàn)為Wo1f-Hirschhorn綜合征[4|，這種家族遺傳性的異常染色體，33%來自父方，67%來自于母親。本院2個(gè)病例，前者父母雙方表型正常，母親染色體為正常核型，父親染色體為t(4;10)(p16;q24)，符合平衡易位攜帶者父親遺傳導(dǎo)致的4號(hào)染色體短臂末端缺失產(chǎn)生。后者父母雙方染色體核型分析未見異常，則考慮新發(fā)突變。

針對(duì)WHS的典型臨床癥狀，在產(chǎn)前診斷中無法一一核對(duì)，從本院2兩個(gè)病例得出“胎兒生長(zhǎng)受限”、“小頭畸形”、“羊水過少”等特殊情況可以提醒我們很可能存在胎兒染色體異常，需要進(jìn)一步檢查?？偨Y(jié)經(jīng)驗(yàn)，臨床上對(duì)于超聲提示胎兒畸形的病例應(yīng)積極行產(chǎn)前診斷，綜合常規(guī)G顯帶核型分析、微陣列技術(shù)，提高微缺失、微重復(fù)的診斷率，以便患者得到及時(shí)的診斷及準(zhǔn)確的遺傳咨詢。