胸腺肽α1對乳腺癌的治療作用綜述

姚東艷　馬駿　許冬霞

【摘要】 目前，乳腺癌已經成為病死率僅次于肺癌的第二大健康殺手，占據女性惡性腫瘤的首位，嚴重影響著女性的生命安全以及生活質量。與此同時，乳腺癌還在迅速發(fā)展，發(fā)病率呈現逐年上升的趨勢。相關研究表明，在機體抗腫瘤免疫應答中細胞免疫至關重要，而胸腺肽α1作為生物應答調節(jié)劑不僅可以對機體的免疫系統(tǒng)進行調節(jié)，使其發(fā)揮抗腫瘤的作用，還可以誘導細胞凋亡抑制其生長。然而，胸腺肽α1對乳腺癌的治療作用還未見相關的文獻進行報道。故本文對胸腺肽α1對乳腺癌的治療作用進行探究，以期對乳腺癌的治療提供一些參考，減輕患者的痛苦。

【關鍵詞】 胸腺肽α1； 乳腺癌； 治療作用； 細胞免疫

Summary of Thymosin α1s Therapeutic Effect for Breast Cancer/YAO Dongyan，MA Jun，XU Dongxia，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（19）：-148

【Abstract】 For the moment，breast cancer has been the second major health killer being next only to lung cancer in the case fatality rate，which affects the life safety and quality of women seriously.Meanwhile，breast cancer is developing rapidly，the incidence of it trends to raise year by year.The researches show that cell-mediated immunity is of great importance in the bodys anti-tumor immune responses，while Thymosin α1，as a kind of biological response modifier can not only regulate the bodys immune system to make it play the role of anti-tumor，but also induce cell apoptosis inhibiting their growth.However，there has not been any related literature to report on the therapeutic effect of Thymosin α1 for breast cancer.Hence，this paper explores it，purposing to provide some references for the treatment of breast cancer，and relieve the pain of patients.

【Key words】 Thymosin α1； Breast cancer； Therapeutic effect； Cellular immunity

First-authors address：Qiqihar Medical University of Medical Technology，Qiqihar 161006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.19.044

乳腺癌嚴重威脅著女性生命健康與生活質量，研究發(fā)現乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與機體細胞免疫有直接關聯。正常情況下，機體通過細胞免疫可直接或間接殺傷腫瘤細胞，達到抗腫瘤免疫的作用。參與細胞免疫的主要是T淋巴細胞和巨噬細胞。免疫功能低下為腫瘤細胞增殖提供了方便。作為抗腫瘤免疫主力軍的細胞免疫，一旦發(fā)生功能低下就很容易被乳腺癌細胞攻破防線。細胞免疫對腫瘤細胞發(fā)揮著重要作用，在對腫瘤患者化療期間提高機體免疫力使其對腫瘤細胞發(fā)揮免疫監(jiān)視功能十分必要。提高機體免疫力方式眾多，將胸腺肽α1應用到抗腫瘤治療中就是其中一種。

1 乳腺癌的現狀

乳腺癌已經成為威脅女性健康的最嚴重的疾病，并且近年來呈現年輕化[1]，據腫瘤登記年報顯示，我國乳腺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤的第一位[2]，高達23/100 000，發(fā)病率為17.1%，我國每年新發(fā)乳腺癌病例達21萬例，而死亡率更是達到了7.88%，并且以每年3%的速率在持續(xù)增長[3]，乳腺癌不僅使女性的生活質量受到影響，還使其生命健康受到了嚴重的威脅，控制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展勢在必行。

2 胸腺肽α1

2.1 胸腺肽α1的來源 胸腺肽α1是從胸腺素組分5（TF5）分離純化得到的一種小分子生物活性多肽[5]，由28個氨基酸組成[6]，是由機體內的胸腺素原α酶解產生[7]。它具有較高的生物學活性、免疫增強作用及調節(jié)和增強機體免疫功能。

2.2 胸腺肽α1的作用 胸腺肽α1是一類免疫調節(jié)劑[8]，可以使胸腺內的T細胞轉化為成熟的T淋巴細胞，進一步分化為功能各異的T細胞亞群并使其不斷增殖。此外，相關研究表明，胸腺肽α1還具有控制炎癥及對免疫耐受進行調節(jié)的作用[9]。胸腺肽的免疫調節(jié)作用使機體的細胞免疫功能增強[10]，使其直接或者是間接的作用于腫瘤細胞，最終殺傷腫瘤細胞。據相關研究發(fā)現，胸腺肽α1不僅可以直接誘導腎癌細胞的凋亡，此外還可以抑制肺癌[11]及胃癌細胞的生長。

3 胸腺肽α1對乳腺癌的治療作用機制

3.1 增強細胞免疫功能

3.1.1 加速腫瘤患者體內T淋巴細胞的成熟 在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中，機體的免疫功能時時發(fā)生著改變[12]。細胞免疫在抗腫瘤治療中起到了舉足輕重的作用，最為重要的莫過于T淋巴細胞[13]。在機體中為保持免疫應答的相對平衡的狀態(tài)T細胞的兩大亞群（CD4T細胞和CD8T兩大亞群）相互協(xié)調作用。當兩大細胞亞群的比例失衡時就會出現機體免疫功能紊亂的情況，給腫瘤的入侵以可乘之機[14]。據相關研究表明，惡性腫瘤患者機體的免疫功能較為低下[15]，這主要表現在兩方面，一方面是T細胞的兩大亞群的比例失調，另外一方面，T淋巴細胞數量有所異常[16]。

研究發(fā)現，對腫瘤患者進行胸腺肽α1治療后，T細胞亞群比例有較好的改善，此外胸腺肽可使T淋巴細胞的成熟加速，大大縮短了成熟時間[17]，提高淋巴細胞表面受體的表達水平，除此之外胸腺肽α1還可以對未成熟的T淋巴細胞的分化進行促進[18]，使其為具有特定免疫生物活性，轉化為成熟的T淋巴細胞，使B淋巴細胞產生特異性抗體的功能增強[19]。

3.1.2 增強自然殺傷細胞活性 具有免疫監(jiān)視功能的自然殺傷細胞（即NK細胞）在活化之后可以直接將抗原呈遞給T細胞，從而促進細胞免疫應答[20]。從某種程度上來看NK細胞可以看作是機體對抗腫瘤的第一道防線[21]。有研究表明乳腺癌患者機體內的NK細胞的活性低下，可能是由于患者機體當中存在抑制因子作用的結果，這些因子的存在對其NK細胞進行抑制。當NK細胞的活性受到抑制時，NK細胞的監(jiān)視功能也會受到影響，給腫瘤細胞的惡性增殖提供了機會。除此之外，胸腺肽還可能對NK前體細胞的趨化有所影響[22]。

根據Giuliani等[23]報道表明，胸腺肽α1不僅可以增強腫瘤相關抗原表達水平，與此同時還可以對CD8T細胞起到一定的誘導作用，使得細胞毒性T細胞的殺傷效應得到激發(fā)。Rasi等[24]認為胸腺肽α1可使腫瘤患者體內白細胞數目有所增加，最終使得原本抑制的NK細胞的活性增強。相關研究表明，以胸腺肽α1對乳腺癌患者進行治療，經對比治療后較治療前患者NK細胞活性明顯增強[25]，這表明了胸腺肽α1對腫瘤患者具有一定的輔助治的效果。

3.2 特異性殺傷腫瘤細胞的作用與非特異性抗腫瘤 胸腺肽α1同時具有特異性殺傷腫瘤細胞與非特異性抗腫瘤兩方面的作用[26]。其具體的作用機制為胸腺肽α1與乳腺癌的腫瘤細胞相作用，刺激機體，使機體產生具有腫瘤特異性的CD8陽性的細胞毒性T淋巴細胞，達到特異性殺傷腫瘤細胞的作用。胸腺肽α1通過提高NK細胞及淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）的活性達到其非特異性抗腫瘤的作用[27]。胸腺肽α1對T淋巴細胞的促進作用使其對乳腺癌患者機體內細胞免疫系統(tǒng)進行正向調節(jié)，達到將患者體內紊亂的細胞免疫維持到平衡狀態(tài)的作用，并且促進骨髓系統(tǒng)的造血功能[28]，對血干細胞有一定的刺激作用，使其增殖并增加[29]。與此同時，胸腺肽α1還可以恢復部分受到抑制的免疫功能。

綜上所述，將胸腺肽α1應用到對腫瘤的治療中來，一方面是胸腺肽α1使得T細胞抗腫瘤的功能有了顯著提高，使患者體內紊亂的免疫功能趨于正?；?，發(fā)揮對腫瘤的免疫監(jiān)視作用。從另一方面來看，增強了因腫瘤的作用及放、化療藥物所導致的機體低下的抗感染力[30]。

從對患者的身心健康來看，就目前而言，臨床上對乳腺癌的治療方案以手術切除為主，輔以放療化療[31]，而對代表著女性特征的乳房進行切除，給女性造成巨大心理壓力[32]。而以胸腺肽對乳腺癌患者進行治療則完全可以避免患者出現這類心理壓力。

從經濟層面上看，在對乳腺癌患者的常規(guī)治療過程當中，放、化療藥物的應用不僅使患者的免疫功能受到影響[33]，同時，一些放、化療藥物價格較為昂貴，這使乳腺癌患者家庭經濟負擔加重。然而，胸腺肽的價格較為低廉，若能預防和治療乳腺癌，將有望成為最有前途的抗腫瘤藥物之一，在收到良好的社會效益和經濟效益的同時還可以為乳腺癌患者的生命健康以及生活質量提供保障。

4 展望

醫(yī)學研究認為，腫瘤發(fā)生與發(fā)展的過程與機體免疫系統(tǒng)有直接的關系。只有機體的細胞免疫功能在正常的狀態(tài)時，才能維持機體對腫瘤細胞的防御狀態(tài)[34]。在機體免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞的相互作用的過程當中，一旦機體的免疫功能失去對抗腫瘤細胞過度增殖的調控能力時，這時機體的免疫功能就會持續(xù)下降，而免疫功能的紊亂又會反作用于腫瘤，使病情進一步惡化。在這一過程當中T 淋巴細胞是戰(zhàn)斗的主角，當機體的免疫力受抑制時，CD3、CD4 、CD8 T細胞數表現為持續(xù)的減少[35]。在對腫瘤的治療過程當中應用免疫增強劑增強機體的免疫功能是十分重要也是十分必要的[36]。作為免疫增強劑的胸腺肽α1是一種從小牛胸腺素當中提取出的小分子多肽，可促進胸腺內的干細胞向T淋巴細胞的轉化，并且使T淋巴細胞分化為T細胞亞群，不斷刺激機體內T細胞的增殖，提高機體的免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。本文研究胸腺肽α1對乳腺癌的治療作用，旨在進一步探明價格低廉的胸腺肽α1抗乳腺腫瘤的機制，以期成為以免疫治療為基礎的一類抗癌新藥，或者成為手術治療、放、化療的輔助用藥，延長乳腺癌患者的生存時間、提高乳腺癌患者的生存質量。

參考文獻

[1]陳素華，馬天江，張智慧.胸腺肽α1增強TAC方案新輔助化療治療乳腺癌療效分析[J].中國醫(yī)學工程，2015，23（6）：195-195.

[2]郭婉婕，官海靜，馬愛霞.右丙亞胺預防乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性的效果和經濟性系統(tǒng)綜述[J].中國新藥雜志，2017，26（11）：1328-1334.

[3] Hong W，Dong E.The past，present and future of breast cancer research in China[J].Cancer Lett，2014，351（1）：1-5.

[4] Javeed A，Ashraf M，Riaz A，et al.Paclitaxel and immune system[J].European Journal of pharmaceutical Scinces，2009，38（4）：283-290.

[5]肖凌，余曦，汪曉東，等，胸腺肽α1在惡性腫瘤綜合治療中的應用現狀[J].西部醫(yī)學，2010，22（3）：561-562.

[6] Maio M，Mackiewicz A，Testori A，et al.Large randomized study of thymosin alpha 1，interferon alfa，or both in combination with dacarbazine in patients with metastatic melanoma[J].J Clin Oncol，2010，28（10）：1780-1787.

[7]楊玲媛，謝青梅，畢英佐.胸腺肽研究進展[J].動物醫(yī)學進展，2008，29（10）：57-60.

[8] Konjevi? G，Jovi? V，Vuleti? A，et al.CD69 on CD56+ NK cells and response to Chemoimmunotherapy in metestatic melanoma[J].European Journal of Chinical Investigation，2007，37（11）：887-896.

[9]王淋淋，丁家華.胸腺肽 α1抗感染及調節(jié)免疫耐受機制的研究進展[J].現代醫(yī)學，2012，40（3）：336-339.

[10] Garaci E，Pica F，Sinibaldi-Vallebona P，et al.Thymosin α1 in combination with eytokines and chemtherapy for the treatment of cancer[J].Int Immunopharmacol，2003，3（8）：1145-1150.

[11]蘭守麗.胸腺肽α1對老年非小細胞肺癌患者化療期間感染風險及預后的影響[J/OL].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2016，10（16）：2414-2418.

[12] Kuss I，Hathawaya B，Ferris R L，et al.Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and yileir relation to disease in squamous cell carinoma of the head and neck[J].Clin Cancer Res，2004，10（11）：3755-3762.

[13]顧紅梅，劉賢稱，陳不尤，胸腺肽α1對惡性腫瘤化療患者T細胞亞群的影響[J].南通大學學報醫(yī)學版，2010，30（6）：478-480.

[14]施媛，王玫，王必蓮，等.胸腺肽α1對惡性腫瘤患者化療后骨髓功能恢復的影響[J].河北醫(yī)藥，2013，35（3）：344-345.

[15]倪志強，劉多，侯俊杰，等.乳腺癌術后CIK細胞免疫治療聯合胸腺肽新或艾迪注射液對患者免疫功能的影響[C].第十屆全國免疫學學術大會匯編，2015：474-475.

[16] Zgabg Y，Chen H，Li Y M，et al.Thymosin alpha1-and ulinastatin-based im-munomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infectiondue to carbapenem-resistant bacteria[J].J Infect Dis，2008，19（8）：723-730.

[17]喬銳，姜鳳久，張巖.胸腺肽α1對高齡腫瘤患者淋巴細胞免疫功能的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2015，43（7）：707-709.

[18]王亞蘭，巴彩霞，孟令茹，等，化療及胸腺肽α1對惡性腫瘤患者細胞免疫功能的影響及意義的臨床研究[J].疾病監(jiān)測與控制雜志，2011，5（10）：593-595.

[19]趙晟珣，王樺，曾爾亢，等.胸腺肽α1對高齡老年肺部感染患者的免疫調節(jié)作用[J].中國老年學雜志，2014，34（6）：1461-1463.

[20] Hanna J，Mandelboim O.When Killers became helpers[J].Trends Immunol，2007，28（5）：201-206.

[21]崔嶸嶸，林曉燕，胡赟宏，等，胸腺肽α1對乳腺癌患者外周血細胞免疫功能的影響[J].重慶醫(yī)學，2011，40（32）：3307-3309.

[22] Moody T W.Thymosin α1 as a chemopreventive agent in lung and breast cancer[J].Ann N Y Acad Sci，2007，11（12）：297-304.

[23] Giuliani C，Napolitano G，Mastino A，et al.Thymosin alpha regulates MHC class I expression in FRTL-5 cells at Transcriptional level[J].Eur J Immunol，2000，30（3）：778-786.

[24] Rasi G，Terzoli e，Izzo F，et al.Combined treatment with thymosin alphal and low dose interfer on alpha after dacarbazine in advanced melanoma[J].Melanoma Res，2000，10（2）：189-192.

[25]黃萬鐘，周鋒，潘達超，等，胸腺肽α1配合化療治療中晚期腫瘤的療效評價[J].中華腫瘤防治雜志，2016，11：408-409.

[26]王娟，紀鈞，蔡忠仁，生脈注射液聯合胸腺肽對乳腺癌化療患者的療效分析[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（15）：2312-2314.

[27]雷雙根，余小芬，謝春偉，等.胸腺肽α1對乳腺癌新輔助化療后免疫功能的影響[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20（6）：851-853.

[28]張曉明，劉亞.生脈注射液的藥理機制及臨床應用[J].醫(yī)學綜述，2013，19（15）：2813-2816.

[29]王剛平，梁云愛，郭小艷，等.腫瘤標志物在乳腺癌早期診斷和治療中的應用[J].中國臨床實用醫(yī)學，2014，5（1）：21-23.

[30]林峰，呂葉，劉濤，等.胸腺肽α1對晚期食管癌化療患者免疫功能的影響[J].中國醫(yī)師進修雜志，2014，37（7）：69-71.

[31]周曉芳，張彩霞，方青芳.用于乳腺癌的分子靶向治療藥物研究進展[J].海峽藥學，2016，28（3）：136-138.

[32]于倩.乳腺癌根治術后患者心理護理的現狀[J].當代護士，2017，11（15）：1-2.

[33]盛竹鴿，李紅兵，郭劍等.胸腺肽α1聯合肝動脈導管化療藥物灌注栓塞術治療原發(fā)性肝癌[J].中國藥師，2013，16（9）：1383-1384.

[34]潘潤存.從哲學角度對腫瘤發(fā)生發(fā)展與免疫逃逸的研究[J].中國免疫學雜志，2012，28（9）：862-864.

[35]熊亮發(fā)，賈玲，劉春生，等.化療聯合胸腺肽α1治療乳腺癌的基礎與臨床觀察[J].中國醫(yī)藥，2010，5（4）：357-358.

[36] Zhang Y，Chen H，Li Y M，et al.Thymosin alpha1and ulinastatin based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenem-resistant bacteria[J].J Infect Dis，2008，198（5）：723-730.

（收稿日期：2018-02-07） （本文編輯：程旭然）