侵襲性肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑致視覺模糊1例分析

劉云

[摘要]本文對我院呼吸內(nèi)科收治的1例侵襲性肺曲霉菌病感染患者使用伏立康唑的病例，在排除使用伏立康唑治療前各類精神疾病、代謝性腦病等基礎(chǔ)上，對其導(dǎo)致視覺模糊的原因進(jìn)行分析。針對這類患者，在其他針對侵襲性肺曲霉菌感染的藥物使用后不能有效控制患者病情的情況下，可繼續(xù)選擇伏立康唑，但需調(diào)整減少用藥劑量，使用時密切監(jiān)測，確保臨床用藥的合理性和安全性。

[關(guān)鍵詞]侵襲性肺曲霉菌感染；伏立康唑；視覺模糊

[中圖分類號] R519.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（c）-0158-03

[Abstract]In this article，one patient with Invasive pulmonary aspergillus infection treated by Voriconazole in department of respiratory medicine of our hospital was selected and the reason of visual blur caused by Voriconazole was analyzed on the basis of excluding all kinds of mental disorders and metabolic encephalopathy before voriconazole treatment.To this type of patients，Volcicconazole can be continued to be selected when other drugs against Invasive pulmonary aspergillus infection can not effectively control the patients′ condition，but it is necessary to adjust the dosage of drugs and monitor closely when the drug was used to ensure the rationality and safety of the clinical medication.

[Key words]Invasive pulmonary aspergillus；Voricionazole；Visual blur

近年來，由于實(shí)體器官移植的廣泛開展，細(xì)胞毒藥物、免疫抑制劑及大劑量化療藥物的廣泛應(yīng)用，以及各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等，侵襲性肺曲霉菌感染性疾病的發(fā)病率明顯上升[1]。伏立康唑是在氟康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑環(huán)部分，并增加了1個α-甲基制備而成[2]，與目前國內(nèi)市場上的抗真菌藥物相比，其高效低毒的特點(diǎn)備受關(guān)注，且它是通過抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-固醇去甲基化酶的功能，從而抑制功能性真菌膜的形成及維持真菌生長的麥角固醇的生物合成，破壞真菌細(xì)胞的完整性而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡[3-4]，其對曲霉的抗菌活性尤為顯著，是肺曲霉菌病指南的推薦首選藥物[5]。隨著該藥物臨床應(yīng)用的日益廣泛， 其不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，認(rèn)為其出現(xiàn)視覺異常、視覺模糊等的報(bào)道也有所增加[6]，為患者的治療帶來一定困難。本文就1例侵襲性肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑過程中致視覺模糊的病例進(jìn)行分析，并提出可行性建議。

1病例資料

某男性患者，70歲，因“左胸痛、咳嗽、咳痰1個月余，痰中帶血3 d”于2017年6月5日入院?；颊?年前在我院確診胃底賁門癌，于我院行姑息性近側(cè)胃大部切除，食管胃吻合術(shù)，后行5次化療，療程結(jié)束后，患者一般情況尚可?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果、患者病史、臨床體征等情況診斷為“1.侵襲性肺曲霉菌??；2.左肺支氣管擴(kuò)張并咯血；3.胃底賁門癌術(shù)后”。

患者入院后予“注射用伏立康唑 400 mg 靜脈輸液q12 h”，同時送檢痰液病原學(xué)檢查。入院第3天晚22：30，患者出現(xiàn)視覺模糊癥狀。第4天，患者視覺模糊癥狀加重，并出現(xiàn)幻視癥狀。根據(jù)兩次痰培養(yǎng)結(jié)果示少量煙曲霉生長，遂于當(dāng)日停用藥物注射用伏立康唑，改用“卡泊芬凈凍干粉針 70 mg 靜脈輸液 qd”。第7天，患者再次出現(xiàn)咯血，咳暗紅色血痰數(shù)次，止血后急查胸部CT示左肺內(nèi)炎癥較前明顯進(jìn)展并左肺上葉空洞形成，右肺上葉后段及左肺下葉外基底段少許炎癥，當(dāng)日調(diào)整抗真菌藥物為“注射用兩性霉素B 霧化吸入 10 ml bid+伊曲康唑口服液 口服 15 ml bid”。第10天，患者的咯血、咳痰癥狀未見好轉(zhuǎn)。臨床藥師與醫(yī)生討論后，建議重新啟用注射用伏立康唑，但需減少其劑量，同時合并用藥，嚴(yán)密監(jiān)測。醫(yī)生、藥師、患者溝通同意后，遂于當(dāng)日將抗真菌藥物改為“卡泊芬凈凍干粉針 50 mg 靜脈輸液qd+注射用伏立康唑 100 mg 靜脈輸液bid”。第17天，患者已無咳痰、無咯血，無發(fā)熱，無胸背疼痛，未再次出現(xiàn)視覺模糊、幻視等癥狀，說明當(dāng)前治療方案“卡泊芬凈凍干粉針 50 mg 靜脈輸液qd+注射用伏立康唑 100 mg 靜脈輸液bid”有效，予以出院。出院帶藥“伏立康唑片 口服 100 mg/早，150 mg/晚”。

2討論

2.1患者使用伏立康唑過程中出現(xiàn)的問題及原因分析

患者因“左胸痛、咳嗽、咳痰1個月余，痰中帶血3 d”入院，予抗真菌藥物注射用伏立康唑治療，用藥3 d后出現(xiàn)視覺模糊、幻視等癥狀，停藥后癥狀消失。

分析：①患者既往體健，除5年前在我院行姑息性近側(cè)胃大部切除，食管胃吻合術(shù)，后行5次化療，無肺部及其他疾病。無吸煙、飲酒史。可初步排除其他原因所致的視覺模糊、幻視癥狀。②患者未使用過抗真菌藥物注射用伏立康唑，無視覺模糊、幻視癥狀的發(fā)生；③患者因“左胸痛、咳嗽、咳痰1個月余，痰中帶血3 d”入院，予抗真菌藥物注射用伏立康唑治療，用藥3 d后出現(xiàn)視覺模糊、幻視等癥狀，停藥后癥狀消失，說明患者的視覺模糊癥狀與注射用伏立康唑有合理的時間關(guān)系；④已有研究[7]顯示，伏立康唑不良反應(yīng)中視覺障礙最常見，占30%以上，主要表現(xiàn)為視覺范圍改變、視覺模糊、色覺變化、畏光等視覺障礙，此類不良反應(yīng)最常發(fā)生在用藥早期。該患者使用3 d后出現(xiàn)視覺模糊癥狀，符合伏立康唑所致視覺障礙的特點(diǎn)。國外研究報(bào)道，藥物在腦脊液中的濃度較高，伏立康唑在腦脊液中的濃度平均可以達(dá)到血漿濃度的46%，伏立康唑可以通過血-腦脊液屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度，且在腦組織中聚集的特性，這也可能是伏立康唑引起患者癥狀的原因之一。⑤藥物相互作用也對伏立康唑出現(xiàn)該癥狀的不良反應(yīng)有影響，尤其是合用其他經(jīng)肝臟代謝或其他有精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物，包括喹諾酮類抗生素、注射用亞胺培南西司他丁鈉，還有一些降壓藥、冠心病預(yù)防藥物、化痰藥、降血糖藥物等，但該患者未使用上述藥品。

綜上所述，患者的視覺模糊癥狀可能與使用注射用伏立康唑相關(guān)。

2.2 患者視物模糊癥狀的處理措施分析與選擇

針對患者用藥后出現(xiàn)視覺模糊癥狀，考慮：①伏立康唑有關(guān)的視覺障礙較常見。有研究表明，伏立康唑可減少視網(wǎng)膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺，用藥早期即可發(fā)生，停藥14 d即可恢復(fù)[8-9]。②伏立康唑具有非線性動力學(xué)特點(diǎn)，通過肝臟P450酶代謝，主要是CYP2C19和CYP3A4，且CYP2C19是其主要代謝途徑，并呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性，能使個體和種族間表現(xiàn)出不同的代謝能力[10-11]。根據(jù)該酶活性大小，可將人群分為強(qiáng)代謝型（EMs）和弱代謝型（PMs），其中白種人和黑種人弱代謝型人群占3%～5%，15%～20%的亞洲人為弱代謝者，亞洲人群中基因突變率達(dá)60%～70%，有報(bào)道稱，中國人中弱代謝表型幾乎均為CYP2C19*2，CYP2C19*3[12]。有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，同一種族弱代謝者伏立康唑的血藥濃度比強(qiáng)代謝者高4倍之多。弱代謝者一般不需調(diào)整給藥劑量，然而肝毒性和視力障礙的不良反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)，因此弱代謝人群應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平[13]。國內(nèi)研究者對CYP2C19遺傳多態(tài)性在侵襲性真菌感染患者中純合快代謝、雜合快代謝及慢代謝比例分別為33.6%、50.0%和16.4%，而健康對照組比例分別為40.3%、48.5%和11.2%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究和數(shù)據(jù)也提示在真菌感染患者及健康人群中有近2/3患者為雜合快代謝或慢代謝型，提示在治療過程中應(yīng)重視CYP2C19遺傳多態(tài)性對藥物代謝的影響。Wang等[14-15]的研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征符合二房室模型及一線吸收、混合線性和非線性消除模型。因此，隨著體內(nèi)而非給藥劑量的增加，受基因多態(tài)性影響較大，這種差異將因人而異。而目前在CYP3A4基因中已發(fā)現(xiàn)了20個由單核苷酸多態(tài)性造成的突變體。在較早期CYP3A4遺傳多態(tài)性研究中未發(fā)現(xiàn)有顯著意義，但Murayama等進(jìn)行的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伏立康唑可經(jīng)CYP3A代謝成為羥基化產(chǎn)物，此種代謝在CYP2C19弱代謝者中可能成為主要的代謝途徑。因此，CYP3A4遺傳多態(tài)性對伏立康唑代謝差異的影響仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。③近年國內(nèi)也有研究者[16]也基于CYP2C19基因多態(tài)性檢測以優(yōu)化侵襲性真菌感染患者伏立康唑最佳應(yīng)用方案。結(jié)果提示伏立康唑的最佳谷濃度為1.5～4 mg/L，推薦弱代謝型患者應(yīng)用劑量為200 mg，每天2次，口服給藥；非弱代謝型患者應(yīng)用劑量為300 mg，每天2次，口服給藥或200 mg，每天2次，靜脈用藥。日本伏立康唑治療藥物監(jiān)測指南推薦伏立康唑治療的目標(biāo)谷濃度下限為1～2 μg/ml，上限為4～5 μg/ml。英國抗真菌藥物治療監(jiān)測指南推薦伏立康唑治療的目標(biāo)谷濃度下限為1 μg/ml，上限為4～6 μg/ml。伏立康唑的血藥濃度受到包括血流動力學(xué)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、肝功能、胃腸道功能、機(jī)體脂水分布等諸多因素的影響，掩蓋了CYP2C19基因型對于伏立康唑血藥濃度的決定作用。在疾病狀態(tài)下，研究建議有必要根據(jù)基因型調(diào)整劑量以獲得最佳的治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。④也有研究者利用群體藥動學(xué)（PPK）方法對侵襲性真菌感染患者的臨床血樣進(jìn)行分析，根據(jù)PPK參數(shù)估算出達(dá)到預(yù)期治療濃度所需的初始劑量，實(shí)施個體化給藥。

綜上所述，為盡量減少或避免伏立康唑視覺障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，建議在有條件的情況下使用伏立康唑前進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測或基因檢測，而后結(jié)合患者的血藥濃度情況或基因類型使用伏立康唑，因伏立康唑引起的視覺障礙一般發(fā)生在用藥早期，醫(yī)務(wù)人員需在用藥早期密切觀察首次用藥及連續(xù)多次多天用藥患者的臨床表現(xiàn)。若伏立康唑致視覺障礙的不良反應(yīng)已發(fā)生，則需結(jié)合患者的病情采取停藥或減少劑量的措施。

針對該患者侵襲性肺曲霉菌病的治療：①根據(jù)美國感染病學(xué)會發(fā)布的《2016版曲霉菌病診治指南》及中華醫(yī)學(xué)會《2015版肺真菌病診斷和專家共識》[17]，侵襲性肺曲霉菌病治療中初始治療首選藥物是伏立康唑靜脈輸注。推薦伏立康唑第1天為6 mg/kg，q12 h；以后為4 mg/kg，q12 h。補(bǔ)救治療為卡泊芬凈靜脈輸注，也可選擇兩性霉素B和伊曲康唑。若標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，可聯(lián)合治療。②患者在入院后根據(jù)指南推薦給予注射用伏立康唑出現(xiàn)視覺模糊癥狀后，分別改用卡泊芬凈；兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑后，患者咳痰、咯血未見好轉(zhuǎn)，肺部CT提示肺內(nèi)炎癥緊張。鑒于指南推薦的針對侵襲性肺曲霉菌感染患者的其他治療藥物卡泊芬凈、兩性霉素B、伊曲康唑均不能有效控制患者的病情，為了保證患者的治療效果，需重新啟用伏立康唑。為避免重新啟用伏立康唑后所致的視覺障礙等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，建議伏立康唑減少劑量至100 mg 靜脈輸液bid，同時聯(lián)合卡泊芬凈應(yīng)用。

2.3 總結(jié)與建議

通過對本例侵襲性肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑致視覺模糊的原因、治療措施等的分析，總結(jié)如下：①對于使用伏立康唑的患者，應(yīng)在使用前對患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測或基因檢測。②若出現(xiàn)視覺模糊、幻視等癥狀，建議結(jié)合患者的病情，在保持治療效果，又減輕不良反應(yīng)的情況下，考慮停藥或減少劑量聯(lián)合應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Pini G，F(xiàn)aggi E，Donato R，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients and the influence of hospital renovation[J].Mycoses，2015，51（3）：117-122.

[2]朱靜.伏立康唑的藥理特性及臨床應(yīng)用[J].天津藥學(xué)，2007， 19（4）：48-50.

[3]Johnson LB，Kauffman CA.Voriconazole：a new triazole antifugal agent[J].Clin Infect Dis，2003，36（5）：630-637.

[4]曹永兵，張磊，王彥，等.伏立康唑及其臨床應(yīng)用[J].中國新藥與臨床雜志，2005，24（4）：330-332.

[5]中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46（11）：960-966.

[6]Kinoahita J，Iwata N，Ohba M，et al.Mechanism of voriconazole induced transient visual disturbances：reversible dysfunction of retinal ON-bipolar cells in monkeys[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52（8）：5058-5063.

[7]Chu HY，Jain R，Xie H，et al.Voriconazole therapeutic drug monitoring：retrospective cohort study of the relationship to clinical outcomes and adverse events[J].BMC Infect Dis，2013，13（1）：105.

[8]汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：491-492.

[9]王冬，曹江，江學(xué)維，等.伏立康唑致視覺障礙的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2013，15（6）：325-329.

[10]Pestka EL，Hale AM，Johnson BL，et al.Cytochrome P450 testing for better psychiatric care[J].J Psychosoc Nurs Ment Health Serv，2007，45（10）：15-18.

[11]Wang G，Lei HP，Li Z，et al.The CYP2C19 ultra-rapid metabolizer genotype influences the pharmacokinetics of voriconazole in healthy male volunteers[J].Eur J Clin Pharmacol，2009，65（3）：281-285.

[12]雷和平，周宏灝.伏立康唑的藥代動力學(xué)及其與其他藥物間的相互作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（11）：2011-2013.

[13]Lee S，Kim B H，Nam WS，et al.Effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics of voriconazole after single and multiple doses in healthy volunteers[J].J Chin Pharmacol，2012，52（2）：195-203.

[14]Wang T，Chen S，Sun J，et al.Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens based on Monte Carlo simulation in patients with invasive fungal infections[J].J Antimicrob Chemother，2014，69（2）：463-470.

[15]Liu P，Mould DR.Population pharmacokinetic analysis of voriconzole and anidulafungin in adult patients with invasive aspergillosis[J].Antimicrob Agents Chemother，2014，58（8）：4718-4726.

[16]Wang T，Zhu H，Sun J，et al.Efficacy and safety of voriconazole and CYP2C19 polymorphism for optimised dosage regimens on patients with invasive fungal infections[J].Int J Antimicrob Agents，2014，44（5）：436-442.

[17]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.肺真菌病診斷和治療專家共識 [J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，11（30）：821-834.

（收稿日期：2017-10-23 本文編輯：許俊琴）