SIRT1對(duì)腫瘤細(xì)胞的研究進(jìn)展

李玉杰 李宏遠(yuǎn) 劉冬雪 鞠增睿 侯毅鞠

摘 要：隨著人類對(duì)腫瘤的了解和認(rèn)識(shí)不斷加深，人類對(duì)腫瘤的基因方面的研究越來(lái)越多。SIRT1是一種與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）相關(guān)的Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶，研究證實(shí)與腫瘤的進(jìn)展過(guò)程存在關(guān)聯(lián)，本文旨在SIRT1對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡等方面的作用機(jī)制進(jìn)一步論述，期望能對(duì)腫瘤的臨床應(yīng)用方面提供新的治療方案。

關(guān)鍵詞：SIRT1；腫瘤；增殖；凋亡

中圖分類號(hào)：R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2018）19-0194-02

EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄子SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1）是一種與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinmide adentine dinu-chotide，NAD+）相關(guān)的組蛋白去乙酰化酶，隸屬Sirtuins家族，去乙?；窼irtuin家族，與腫瘤的發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)[1]，對(duì)細(xì)胞老化、DNA復(fù)制、細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝等及腫瘤發(fā)展等等許多過(guò)程都有影響，近來(lái)研究表明SIRT1或許能影響腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展[2]過(guò)程，腫瘤種類涵蓋了結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺腫瘤[3，4]以及鼠肺癌、肉瘤和淋巴瘤[5]。目前，各種研究對(duì)SIRT1與惡性腫瘤德聯(lián)系仍爭(zhēng)議不斷。為了進(jìn)一步探討Sirtl在腫瘤發(fā)病過(guò)程中的意義和作用機(jī)制，通過(guò)研究和分析其體內(nèi)表達(dá)臨床病例的關(guān)系，探討其調(diào)控的信號(hào)通路，希望為腫瘤臨床治療提供新的治療靶點(diǎn)。

1 基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（sirt2）最早是在芽殖酵母中發(fā)現(xiàn)的一種與衰老相關(guān)的基因，是sirtuin家族成員之一，到目前為止，在sirtuins家族巾，已發(fā)現(xiàn)SIRl、1～SIRT7共7個(gè)同源蛋白，而目前SIRT1是關(guān)于腫瘤相關(guān)性研究較多的一個(gè)，SIRTl與煙堿腺嘌呤二核苷酸（NAD+）存在密切聯(lián)系，其編碼產(chǎn)物Sift2與壽命延長(zhǎng)相關(guān)[6]。SIRTl是Sirt2與哺乳動(dòng)物中同源性較高，研究表明與細(xì)胞的能量代謝、細(xì)胞老化、腫瘤發(fā)展等許多階段相關(guān)。

1.1 SIRT1與腫瘤細(xì)胞增殖

研究表明SIRT1定位于癌基因與腫瘤行成進(jìn)程有某種關(guān)系，其調(diào)節(jié)機(jī)制主要來(lái)自于與和p53蛋白的互相關(guān)聯(lián)。p53基因?yàn)榇嬖谟谌梭w的抑癌基因，其編碼某個(gè)分子量是53kDa的蛋白質(zhì)?？梢院虳NA特異性聯(lián)接，磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化等翻譯后能修整調(diào)節(jié)其活性。其C-端是堿性區(qū)319～393位氨基酸殘基，SIRT1或許能使p53蛋白以及382位賴氨酸殘基去乙?；灾掠趐53蛋白功能被影響，導(dǎo)致腫瘤不可產(chǎn)生，說(shuō)明p53在SIRTl及其致瘤作用中起到了重要的橋梁作用[7，8，9]。

在關(guān)蛟等[10]人的研究中，如果抑制SIRTl表達(dá)可降低HepG2（野生型p53）肝癌細(xì)胞的增殖，提高PLC5（突變型p53）肝癌細(xì)胞的增殖（t=3.595，P<0.01）；此研究結(jié)果顯示，野生型p53的肝癌細(xì)胞株（HepG2），SIRTl表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤增殖的效用，在牛靜偉等人肝癌更新研究中[11]SIRTl是以調(diào)控SOX2表達(dá)DNA甲基化也就是通過(guò)染色質(zhì)傳導(dǎo)初步顯示遺傳產(chǎn)生變化，以達(dá)到調(diào)節(jié)肝癌干細(xì)胞自己更新的要求。結(jié)果與此相符，然而在突變型p53的肝癌細(xì)胞株（PLC5），SIRTl表現(xiàn)為抑制腫瘤增殖的作用。劉瑞磊等人研究中[12]SIRT1在乳腺癌組織中呈高表達(dá)，且與腫瘤增殖指標(biāo)Ki-67正相關(guān)，因此在其它類別的腫瘤組織中，SIRT1表達(dá)有顯著的差異性。

1.2 SIRT1與腫瘤細(xì)胞凋亡

SIRTl或許能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)SIRTl如果抑制p53的活性，從而減弱其對(duì)相應(yīng)基因的激活作用，可以抑制細(xì)胞凋亡。而且發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)SIRTl，可以抑制細(xì)胞周期停止與凋亡在DNA損傷和氧化應(yīng)激狀態(tài)，證實(shí)了SIRTl的促腫瘤生長(zhǎng)作用。[13]此外有研究表明SIRTl在皮膚癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、等腫瘤中是低表達(dá)Deng[14]，并且SIRTl的低表達(dá)能夠增加患者壽命[15]。

2 SIRT1與能量代謝

2.1 SIRT1與肝臟能量代謝

在饑餓狀態(tài)下，肝臟中NAD依賴的蛋白去乙?；窼irt1通過(guò)翻譯后促進(jìn)PGC1α等代謝有關(guān)轉(zhuǎn)錄因子/轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的活性，促進(jìn)長(zhǎng)期饑餓下肝臟的糖異生和脂肪酸氧化，進(jìn)而減少能量代謝。盧曉昭等人[16]通過(guò)構(gòu)建了小鼠的體內(nèi)體外模型，結(jié)果與此一致，饑餓時(shí)，肝臟Sirt1促進(jìn)了QKI的去乙?；?，去乙酰化的QKI通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和PPARα的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)糖異生、脂肪酸氧化及酮體生成，從而在肝臟能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。

2.2 SIRT1與脂肪代謝

SIRT1去乙?；芤种浦旧上嚓P(guān)基因過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞分化。SIRT1能調(diào)節(jié)脂類代謝的信號(hào)通路SIRT1-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）加快脂肪分解，減少脂肪沉積。研究表明，如在3T3-L1細(xì)胞中，加入SIRTl的激動(dòng)劑白藜蘆醇（Res）后，脂肪含量有所減少，游離脂肪酸的釋放增多。在高燕翔等[17]，通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1的表達(dá)，能減輕肝臟組織儲(chǔ)存脂質(zhì)。

2.3 SIRT1與胰島素

Sirtl是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的可以控制胰島素的敏感性的重要蛋白。Sirtl具有NAD依賴的去乙?；缸饔茫苋ヒ阴；嚓P(guān)底物蛋白，進(jìn)而通過(guò)這些信號(hào)通路蛋白影響下游信號(hào)蛋白分子，調(diào)節(jié)胰島素敏感性和葡萄糖代謝能力[18]。

3 SIRT1與衰老

多項(xiàng)研究表明，在維持氧化應(yīng)激能力和線粒體正常功能等方面sirt1以阻抑細(xì)胞凋亡，來(lái)延緩正常細(xì)胞的衰老，[19]王玥等人，研究發(fā)現(xiàn)SIRT1全長(zhǎng)（SIRT1-FL）和缺失第8外顯子的SIRT1選擇性剪接變異體（SIRT1-ΔExon8）在D-半乳糖誘導(dǎo)的293T細(xì)胞衰老模型中的表達(dá)改變，初階研究SIRT1全長(zhǎng)和SIRT1-ΔExon8對(duì)細(xì)胞老化進(jìn)程度的影響。結(jié)果表明：SIRT1-FL及SIRT1-ΔExon8或許參與調(diào)控細(xì)胞老化進(jìn)展。細(xì)胞老化被以作為是細(xì)胞和組織損壞的積累所致，而活性氧（ROS）是導(dǎo)致細(xì)胞損壞最根本的原因，線粒體自動(dòng)調(diào)節(jié)循環(huán)能力損傷積累以致ROS升高，進(jìn)一步促使線粒體損傷，從而推進(jìn)細(xì)胞老化和機(jī)體衰老的發(fā)生。[20]SIRTl能阻抑NF-κB通路，該功能與SIRT6一致，能緩和細(xì)胞內(nèi)ROS的負(fù)荷，發(fā)揮負(fù)向調(diào)控細(xì)胞衰老的功能。[21]周玥等證實(shí)氧化應(yīng)激參預(yù)AMD的病發(fā)進(jìn)程，顯示氧化應(yīng)激損傷可以引起RPE細(xì)胞中SIRT1表達(dá)明顯降低，表明SIRT1在機(jī)體的抗氧化應(yīng)激進(jìn)程中發(fā)揮出重要的效用。

4 展望

目前SIRT1對(duì)腫瘤的表達(dá)是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，由于SIRT1在一些腫瘤組具有高表達(dá)，且抑制多種抑癌基因如FOXO1、p73、RB、WRN等的作用，被認(rèn)為具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。然而，也有研究表明SIRT1基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性并有致癌作用。因此關(guān)于SIRT1的作用目前還存在爭(zhēng)議，而且在不同種類的腫瘤組織中，SIRT1的表達(dá)方式存在著異同，這種表達(dá)差異可能是由于SIRT1在不同的細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)、不同基因型及特定的環(huán)境等條件下，具有不同的底物和復(fù)雜的相互作用的關(guān)系。

可以肯定的是，SIRT1是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，它在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中或許起著正向作用，希望隨著人類對(duì)SIRT1研究的不斷深入，SIRT1有希望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]盧曉昭.Sirt1介導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白QKI的去乙?；陴囸I肝臟能量平衡中的作用[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2014.

[2]陳衛(wèi)東，常保超，張燕，楊萍，劉磊.大黃酸增加2型糖尿病大鼠腎組織SIRT1的表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（05）：615-619.

[3]王雷.乳腺癌組織中sirt1的表達(dá)觀察[J].廣州醫(yī)藥，2017，48（4）：17-19+28.

[4]付強(qiáng)，張永磊，成靜等.sirt1在結(jié)腸癌耐藥中的作用及其機(jī)制研究[J].中華消化外科雜志，2015，14（3）：221-229.

[5]康議心.sirt1基因沉默對(duì)DLBCL細(xì)胞放射敏感性影響[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（6）：687-690.

[6]趙雯.sirt1功能及調(diào)控研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（2）：65-67.

[7]馬威.sirt1基因在腫瘤中的作用機(jī)制[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（1）：40-42.

[8]張廣.sirt1基因與腫瘤的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2013，（1）：213-315.

[9]陳富訊，李冰洋，嚴(yán)畫竹，等.低劑量無(wú)機(jī)砷對(duì)人正常肝細(xì)胞L-02中Sirt1及細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].中華地方病學(xué)雜志，2017，36（1）：16-20.

[10]張正筠，關(guān)蛟.sirt2相關(guān)酶1在肝癌中的表達(dá)及臨床意義[J].中華肝膽外科雜志，2014，20（11）：790-794.

[11]牛靜偉.去乙?；?在肝癌干細(xì)胞更新中的機(jī)制研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2018，27（1）：79-84.

[12]劉瑞磊.sirt1與乳腺癌臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性及生存分析[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)，2016，（1）：31-35.

[13]齊曉瑩.sirt2相關(guān)酶1與腫瘤的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2016，（9）：86-88.

[14]傅德強(qiáng).沉默信息調(diào)節(jié)因子1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2013，40（12）：902-904.

[15]馮和林.瘦素對(duì)SIRT1對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的影響及機(jī)制研究[D].河北師范大學(xué)，2016.

[16]盧曉昭.sirt1介導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白QKI的去乙酰化在饑餓肝臟能量平衡中的作用[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2014.

[17]高燕翔.SREBP-1c在白藜蘆醇預(yù)防大鼠非酒精性脂肪肝發(fā)生中的作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，（17）：1704-1708.

[18]陳衛(wèi)東.大黃酸增加2型糖尿病大鼠腎組織sirt1的表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，（5）：615-619.

[19]王玥，楊小榮，張策.SIRT1及其選擇性剪接變異體（SIRT1-△Exon8）在293T細(xì)胞中的作用[J].中國(guó)藥物與臨床，2015，（8）：1064-1067.

[20]李蘭根，偉偉，張玉鳳，等.SIRT1抗視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)，2015，29（06）：56-59+63.

[21]周玥，王亞平，王建偉，丁繼超.去乙?；?在人參皂苷gr1體內(nèi)正向調(diào)控造血干/祖細(xì)胞衰老中的作用[J].解剖學(xué)雜志，2016，39（01）：5-9.