2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)

陳海濤，路小非，韓福嬌，王文新，傅經(jīng)國，陳 輝

(河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司，鄭州 450002)

D-苯丙氨酸及其衍生物屬于非天然氨基酸，主要應(yīng)用在有機(jī)合成、新藥研制、多肽類化合物的合成等方面[1-2]。伴隨著此類化合物需求的不斷增長，D-苯丙氨酸及其衍生物合成方法研究也成為研究熱點(diǎn)。目前，D-苯丙氨酸及其衍生物的合成主要通過拆分[3]、酶催化還原氨化[4]等方式制備，但是這些方法存在效率低或者條件苛刻等不足。利用過渡金屬進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化α,β-不飽和氨基酸酯類化合物來合成手性氨基酸是近些年來新的研究方向，該類反應(yīng)具有高效、原子經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)[5-7]。然而，關(guān)于α,β-不飽和氨基酸酯類化合物氨基的保護(hù)基對(duì)不對(duì)稱氫化的影響鮮有報(bào)道，如何通過設(shè)計(jì)α,β-不飽和氨基酸酯類化合物合成高光學(xué)純度的D-苯丙氨酸及其衍生物成為研究人員需要解決的問題。

本文分別以2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯和2-乙酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯作為不對(duì)稱催化氫化底物，以單齒磷配體(S)-MonoPHOS(路線1)和[Rh(COD)2]BF4作為催化劑，利用不對(duì)稱催化氫化的方法研究了α,β-不飽和氨基酸酯類化合物氨基保護(hù)基對(duì)氫化結(jié)果的影響。產(chǎn)物經(jīng)鹽酸水解等操作得到D-苯丙氨酸及其衍生物(路線1)。

Scheme1 Synthetic route of D-phenylalanine and its derivatives

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

P680液相色譜儀(美國戴安公司);GC-2014氣相色譜儀(日本島津公司)；400MHz核磁共振波譜儀(美國安捷倫公司)。

化合物1按照文獻(xiàn)方法[8-9]制備、[Rh(COD)2]BF4(百靈威)、(S)-MonoPHOS及外消旋MonoPHOS按照文獻(xiàn)方法制備[10]，二氯甲烷為CaH2處理新蒸餾的，其他均為市售試劑。

1.2 不對(duì)稱催化氫化合成化合物2

在氬氣保護(hù)條件下，對(duì)Schlenk瓶進(jìn)行無水無氧處理，加入[Rh(COD)2]BF440 mg(0.1 mmol)，磷配體(S)-MonoPHOS 79 mg(0.22 mmol)，氬氣置換3～5次，然后加入氫化鈣處理并重蒸的二氯甲烷5 mL溶解，攪拌10 min后待用。玻璃反應(yīng)瓶同樣無水無氧處理后加入10 mmol底物1(a～j)和轉(zhuǎn)子，再置換氬氣3次，然后加入二氯甲烷25 mL溶解，用一次性醫(yī)用注射器將上步溶解絡(luò)合的催化劑取出并在氬氣保護(hù)條件下注入反應(yīng)瓶。高壓反應(yīng)釜?jiǎng)t提前通入高純氬氣排除絕大部分空氣，然后將反應(yīng)瓶移入密封，高純氫氣連續(xù)置換5次，最后使氫氣壓力達(dá)到20 bar(1 bar=0.1 MPa)，攪拌開始計(jì)時(shí)反應(yīng)20 h后釋放過量氫氣停止反應(yīng)。將反應(yīng)液減壓除去溶劑后柱色譜分離[硅膠，石油醚-乙酸乙酯，1∶1]得到化合物2(a～j)。

1.3 D-苯丙氨酸及其衍生物的制備

用同樣的方法得到化合物4d、4e、4g和4j。

2 結(jié)果與討論

2.1 α,β-不飽和氨基酸酯的不對(duì)稱氫化

底物1的氫化ee值結(jié)果見表1。由表1可知，化合物1a～1j被應(yīng)用于不對(duì)稱催化氫化均能完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，并以92%～99.3%的收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。

Table1 Asymmetric hydrogenation of substrate1

No.SubstrateProduct Conversion %aee/%b11a2a10095.521b2b10087.331c2c10086.341d2d100100c51e2e10092.761f2f10092.371g2g10097.481h2h10093.791i2i10095.1101j2j10096.6

a:Conversion was detected by GC or HPLC;b:HPLC，Daicel AD-H，Hexane-Isopropanol (90∶10)，1.0 mL/min，λ=230 nm;c:Chiralcel OD

由表1通過比較可以發(fā)現(xiàn)，氨基的保護(hù)基為苯甲?；牡孜?b、1f和1h時(shí)，經(jīng)不對(duì)稱催化氫化所得產(chǎn)物的ee值比氨基的保護(hù)基為乙?；牡孜?a、1e和1h略低，而化合物1d和1j經(jīng)不對(duì)稱催化氫化所得產(chǎn)物的ee值相比化合物1c和1i要高，其中化合物2d的ee值高達(dá)100%，明顯高于化合物2c的ee值。以上說明底物2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物氨基的保護(hù)基不同，對(duì)氫化的結(jié)果具有明顯的影響。當(dāng)芳香環(huán)有給電子基時(shí)(如化合物1e、1f、1g、1h)，氨基的保護(hù)基為乙?；?-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物，氫化結(jié)果略高于氨基保護(hù)基為苯甲?；牡孜铩．?dāng)芳香環(huán)有吸電子基時(shí)(如化合物1c、1d、1i和1j)，氨基的保護(hù)基為乙酰基的底物，氫化結(jié)果略低于氨基的保護(hù)基為苯甲?；孜铩?/p>

2.2 D-苯丙氨酸及其衍生物的合成

2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物1經(jīng)不對(duì)稱氫化得到化合物2后，將其中ee值相對(duì)較高的化合物2a、2d、2e、2g和2j作為合成前體在濃鹽酸中進(jìn)行水解，然后經(jīng)1,2-環(huán)氧丙烷除去鹽酸鹽，以63%～92%收率得到相應(yīng)的D-苯丙氨酸及其衍生物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁氫譜和碳譜進(jìn)行了表征。所得到的D-苯丙氨酸及其衍生物其光學(xué)數(shù)據(jù)與現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)比基本吻合。

3 總 結(jié)

本研究以不同氨基保護(hù)基的2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物作為底物，經(jīng)不對(duì)稱催化氫化發(fā)現(xiàn)，2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物氨基的保護(hù)基的不同對(duì)不對(duì)稱氫化影響明顯。氫化產(chǎn)物經(jīng)水解等操作，以63%～92%的收率得到D-苯丙氨酸及其衍生物。本研究為以后如何設(shè)計(jì)合成高光學(xué)純度的D-苯丙氨酸及其衍生物提供了基本思路和參考。