地位難撼動，使用卻混亂

英美兩項大型臨床試驗質(zhì)疑阿司匹林功效，在引發(fā)中國病患疑慮的同時，業(yè)界專家卻認(rèn)為這并非“顛覆性研究”，爭論早已存在。

“公眾恐慌、業(yè)界安靜”的背后，是這一理應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑、嚴(yán)謹(jǐn)使用的藥物，已被濫用成“萬能神藥”“床頭三寶”，“該吃的不吃、不該吃的亂吃”成了常態(tài)。

南方周末記者 馬肅平

“我得過冠心病，連續(xù)吃了4年阿司匹林，該不該停藥？”2018年10月18日，“全國安全用藥月”的一次科普互動活動上，一名65歲的患者問王海蓮。

王海蓮是首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副主任藥師。從事藥物咨詢近10年，常有人問起該不該服用阿司匹林。但最近一個月，對阿司匹林望而卻步的患者突然多了起來。

此時，一則標(biāo)題為《阿司匹林走下神壇》的文章正在社交媒體上快速擴散。朋友圈刷屏的同時，也讓病號們神經(jīng)緊繃了起來。

“兩大國際權(quán)威雜志發(fā)文，阿司匹林沒益處！”文章驚呼，服用阿司匹林預(yù)防心腦血管疾病是個“長達(dá)40年的錯誤”，因為它非但無法提供安全有效的保護，還可能導(dǎo)致腸道和顱內(nèi)出血、潰瘍、腎功能衰竭、失明等。

“當(dāng)時我就想，文章把人搞糊涂了，這可麻煩了?！蓖鹾Ｉ徃袊@。幾天后，越來越多的咨詢?nèi)藬?shù)，印證了她的判斷。

“這顯然是斷章取義的誤讀?！敝袊t(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會常委、河北省人民醫(yī)院副院長郭藝芳解釋，阿司匹林不是神藥，但王者地位依舊，絕非像文章斷言的那樣走下神壇。

“走下神壇”？

如果不是因為這場風(fēng)波，很難想象國人何時不再把阿司匹林奉為“萬能神藥”。

這是世界上最常用，也是歷史最悠久的一種藥。1897年，阿司匹林由德國拜耳公司原創(chuàng)合成，兩年后上市。起初，它被用作止痛消炎藥，直到20世紀(jì)中期，阿司匹林的抗血小板聚集效應(yīng)才被發(fā)現(xiàn)。1980年和1985年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）分別批準(zhǔn)卒中和心肌梗死后應(yīng)用阿司匹林。

因為解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝效果好，價格低廉，在中國，阿司匹林幾乎成了家家必備的常用藥。

2015年，用于預(yù)防心臟病的Aspirin Cardio，全球銷售額高達(dá)5.24億歐元；2016年第二季度，銷售額更是增長了16.4%。拜耳公司財報顯示，這一增長“主要來自于中國市場”。

著名心血管專家胡大一注意到，近20年來，在各種市場營銷推廣下，服用阿司匹林仿佛飲水一樣安全。甚至有“專家”在養(yǎng)生保健節(jié)目里建議，所有老年朋友長期服用小劑量阿司匹林，“有病治病，無病強身”。

“這顯然是荒謬的?！焙笠徽f，阿司匹林并非保健品，而是治療用藥。

面對突然從神壇跌落的“明星藥物”，公眾的錯愕不難理解。南方周末記者追溯發(fā)現(xiàn)，風(fēng)波緣起于2018年8月歐洲心臟病學(xué)會年會上，哈佛大學(xué)和牛津大學(xué)的兩項大型臨床試驗報告。

牛津大學(xué)組織的ASCEND試驗從2005年開始，招募了1.5萬余名40歲以上的糖尿病患者。在7年多的時間里，雖然阿司匹林讓嚴(yán)重心血管病風(fēng)險降低了12%，但同時卻讓大出血的發(fā)生風(fēng)險上升了29%。

哈佛大學(xué)牽頭的ARRIVE試驗，結(jié)果也不那么好看。這項試驗針對的是沒有心血管疾病史，但心血管病發(fā)病風(fēng)險“中級”的中老年人。為期十年的試驗共招募到1.2萬余名受試者，服用阿司匹林只讓心肌梗死、中風(fēng)、心血管等原因死亡等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生幾率降低了4%。

正是這兩項試驗，掀起了關(guān)于阿司匹林“沒有益處”的軒然大波。不過，南方周末記者發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)在國內(nèi)社交媒體上的信息嚴(yán)重走樣了。

按照兩項研究的結(jié)論，對于心血管疾病風(fēng)險中等的中老年人，阿司匹林的總體風(fēng)險大于收益。但國內(nèi)的社交媒體卻偷換概念，將研究解讀為“阿司匹林對病人沒有益處”。

社交媒體狂歡的背后，胡大一隱隱看到了商業(yè)利益的驅(qū)動。他提醒南方周末記者注意部分中文文章結(jié)尾處的某保健品廣告，“幕后推手很可能是這種保健品的利益代言者”。

他解釋，阿司匹林是預(yù)防血栓形成、防治血管事件的藥物。只要存在斑塊破裂和形成血栓的風(fēng)險，就應(yīng)該口服阿司匹林。已有的證據(jù)明確顯示，對于做過心臟支架或搭橋、患過心肌梗死與缺血性卒中的患者，阿司匹林的獲益大于出血風(fēng)險，“這種誤讀很可能是致命的”。

無心血管病該服用嗎

相比民間的轟動，學(xué)術(shù)界卻異常平靜。對于業(yè)內(nèi)人士來說，這壓根算不上什么顛覆性的研究，郭藝芳甚至直言“意義有限”。

“如果發(fā)生急性血栓栓塞的風(fēng)險不大，使用阿司匹林本就沒有什么意義。”郭藝芳注意到，前述兩項研究中，納入人群的心血管病發(fā)病風(fēng)險偏低。據(jù)此否定阿司匹林在“一級預(yù)防”中的作用，并不合理。

通俗地說，“一級預(yù)防”是指腦梗、心梗尚未發(fā)生時采取措施，控制和減少危險因素，預(yù)防疾病發(fā)生；而“二級預(yù)防”是指心腦血管疾病已經(jīng)發(fā)生，通過有效的干預(yù)手段防止疾病再發(fā)生。

多年來，阿司匹林在心血管病“二級預(yù)防”中的基石地位不可動搖，但是否應(yīng)該用于“一級預(yù)防”，始終爭議重重。

20世紀(jì)70年代，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠抗血小板聚集，隨后它被賦予了預(yù)防心腦血管疾病的使命。不過，這種功效在最近十余年飽受質(zhì)疑。

2013年，拜耳公司向FDA提交報告，申請更改適應(yīng)證，試圖將一級預(yù)防納入阿司匹林的“射程范圍”。不過，一向推廣使用阿司匹林的FDA駁回了該請求。

FDA在官網(wǎng)上發(fā)表聲明稱，“我們得出的結(jié)論是，對于沒有經(jīng)歷心臟病發(fā)作、中風(fēng)或未患有心血管疾病的人，現(xiàn)有證據(jù)不支持將阿司匹林作為預(yù)防藥物?！盕DA解釋，對于這些人來說，阿司匹林帶來的功效并不明確，但它造成的風(fēng)險，如危險的大腦或胃部出血，卻依然存在。

2014年，日本一級預(yù)防項目“JPPP”研究也發(fā)現(xiàn)，每日服用小劑量阿司匹林，并不能使心血管疾病的低危和中危人群明顯獲益。

有意思的是，對于沒有心血管病的人群是否應(yīng)該使用阿司匹林，歐美各國指南的態(tài)度并不完全一致。除了FDA，歐洲心臟病學(xué)會、加拿大心臟病學(xué)會的指南普遍謹(jǐn)慎，而美國糖尿病協(xié)會、美國心臟協(xié)會、美國預(yù)防服務(wù)工作組的指南偏向于持肯定觀點。

中國總體上肯定了阿司匹林在一級預(yù)防中的地位。2016年，中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會牽頭多學(xué)科專家，更新了《阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識》（以下簡稱《專家共識》），建議六類人群服用阿司匹林進行一級預(yù)防。

“試想，如果一個中老年人同時患有高血壓、糖尿病、高脂血癥，即便目前沒有冠心病的癥狀和體征，發(fā)生心梗腦梗的風(fēng)險也很高，不用阿司匹林行嗎？”郭藝芳反對將阿司匹林“一棍子打死”。

但很多時候，國內(nèi)指南或?qū)＜夜沧R很難讓所有人信服。

阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科醫(yī)生楊進剛提醒南方周末記者注意《專家共識》中“IIb，C”“IIa，C”的字樣。他解釋，這意味著數(shù)據(jù)來自小型研究，而非多項設(shè)計良好的隨機對照臨床試驗，“證據(jù)不足以確立有效，等級不高”。

大規(guī)模臨床試驗投入頗高。政府研究經(jīng)費的限制，使得大多數(shù)臨床試驗的經(jīng)費來自企業(yè)?！捌髽I(yè)投錢需要看到利益。如果花費上億，作出一個不利于自己的結(jié)果，那何苦給自己挖坑？”郭藝芳覺得，至少短期之內(nèi)，國內(nèi)不會有廠家愿意為阿司匹林的大規(guī)模臨床試驗埋單。

“該吃的不吃、 不該吃的亂吃”

2015年《中國心血管病報告》顯示，中國心血管疾病已經(jīng)超越腫瘤及其他疾病，躍居中國居民死因首位。若再不加以控制，預(yù)計到2030年，中國心血管疾病患者將增加2130萬，心血管疾病死亡人數(shù)將增加770萬。

無論是國際還是國內(nèi)的健康規(guī)劃綱要，都提出要預(yù)防心血管疾病，關(guān)注危險因素，而一級預(yù)防是最經(jīng)濟有效的疾病預(yù)防策略。

“在降壓、調(diào)脂和降糖綜合管理的基礎(chǔ)上，不能忽視以阿司匹林為基礎(chǔ)的抗血小板藥物治療?！苯夥跑娍傖t(yī)院老年心內(nèi)科主任李小鷹曾撰文稱。她也是《專家共識》的執(zhí)筆者之一。

在知名藥師、北京和睦家醫(yī)院藥師門診主任冀連梅看來，是否該服用阿司匹林、如何服用，這不該是由公眾討論和擔(dān)心的話題。阿司匹林的使用專業(yè)性極強，缺乏醫(yī)學(xué)背景的普通人很難判斷，“關(guān)鍵在于聽從臨床大夫的建議，切忌自己盲目用藥。”

比如網(wǎng)上曾有傳言，阿司匹林是床頭“救命三寶”之一，所有懷疑心臟病發(fā)作的人都需要立即服用救命。但這同樣是錯誤的觀念。心肌梗死急救時，服用阿司匹林確實可使死亡率下降。但胸痛的疾病中，還有一部分人是主動脈夾層所致。這種情況服用阿司匹林反而有害。

對于心血管疾病的預(yù)防，誰該口服、誰不需要，這就要看心血管事件的風(fēng)險了。評估風(fēng)險大小被稱為“危險分層”——臨床醫(yī)生按照性別、年齡、是否吸煙、血膽固醇水平、血壓分級等6個因素，估算10年心血管病的發(fā)病平均風(fēng)險，分出低危、中危、高危和極高危人群。

這原本是一項必不可少的工作。但多位受訪專家透露，風(fēng)險評估繁瑣且耗費時間，門診工作連軸轉(zhuǎn)，“有些臨床大夫看一眼患者的基本情況，就決定是否開藥了?！?/p>

規(guī)范使用阿司匹林是臨床獲益的前提，但“該吃的不吃、不該吃的亂吃”卻成了常態(tài)，這在基層尤為常見。

李小鷹曾撰文表示，在適宜人群中，阿司匹林的使用率嚴(yán)重偏低。一項針對中國四省市阿司匹林用藥現(xiàn)狀的調(diào)研顯示，二級預(yù)防人群的阿司匹林使用率僅為26.61%。

使用劑量也不規(guī)范。所有服用阿司匹林的人群中，超過50%的患者服用劑量小于75毫克，低于指南推薦的最小劑量。

王海蓮曾遇到一位七十多歲的病號，高血壓多年，年輕時還有腦垂體瘤。當(dāng)時醫(yī)生告訴她，千萬不可服用活血化瘀藥物，否則會引發(fā)腦出血。老太太牢記這個信條。2017年，老太太突發(fā)腦梗，經(jīng)過十多天的治療后好轉(zhuǎn)出院，但無論醫(yī)生還是藥師告訴她需要服用阿司匹林以避免腦梗復(fù)發(fā)，她始終不肯接受。

王海蓮理解這樣的擔(dān)憂。消化道黏膜糜爛、潰瘍、危及生命的消化道出血和穿孔，是阿司匹林最為常見的不良反應(yīng)。服藥后的12個月內(nèi)是消化道損傷的多發(fā)階段，3個月時達(dá)到高峰。

不過，阿司匹林引起消化道出血的風(fēng)險并不高。一項研究顯示，阿司匹林導(dǎo)致消化道出血的絕對風(fēng)險為每年0.12%，相當(dāng)于每一萬名服藥者中有12名會發(fā)生消化道出血。

《專家共識》特別強調(diào)，使用阿司匹林前必須評估出血風(fēng)險，并采取防范措施。危險因素包括阿司匹林大劑量及長期服用、凝血功能紊亂、腎衰竭、正在使用增加出血風(fēng)險的藥物、消化道潰瘍及上腹部疼痛病史等。

“一旦出現(xiàn)皮下淤斑、牙齦出血等癥狀，服藥者應(yīng)當(dāng)警惕。當(dāng)出現(xiàn)嘔血、黑便等出血表現(xiàn)時，應(yīng)緊急就診。”王海蓮提醒。