肥胖對女性生殖健康的影響

張 巧 趙羽西 楊曉科

1.北京醫(yī)院(100730)2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

肥胖是指由于體內(nèi)脂肪的體積和(或)脂肪細胞數(shù)量的增加導(dǎo)致的體重增加,或體脂占體重的百分比異常增高,并在身體局部過多沉積脂肪的現(xiàn)象。無論在西方發(fā)達國家,還是在發(fā)展中國家,肥胖已成為發(fā)病率最高的疾病之一[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計顯示,其中有2016年世界范圍內(nèi)約有19億人體重處于超重范圍,6億5千萬人為肥胖。根據(jù)中國健康營養(yǎng)調(diào)查(CHNS)數(shù)據(jù)顯示,我國肥胖及超重患者的發(fā)病率從1993年的13.4%,增加至2009年的26.4%[2]。由于不同國家及地區(qū)對于“育齡期”的定義不同,肥胖的發(fā)生率也不同,但是在此人群中,肥胖發(fā)生率的增長趨勢與一般人群一致。探討肥胖對女性生殖健康的影響具有重要意義。

1 成人肥胖的診斷

目前,不同國家及地區(qū)通常采用體重指數(shù)(BMI)對個體的肥胖程度進行評價。WHO、美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC)等機構(gòu)將成年人BMI＞25kg/m2定義為超重,將＞30kg/m2定義為肥胖。而在中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識(2016年版)中,規(guī)定我國成年人BMI18.5～＜24 kg/m2為正常體重,24≤BMI＜28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖。孕婦作為一類特殊的群體,在妊娠過程中會經(jīng)歷持續(xù)的體重增加,因而上述肥胖的定義不適用于孕婦。至今,國內(nèi)外均缺乏對于特定孕周的婦女體重超重或肥胖的統(tǒng)一標準,而僅對婦女的孕期體重增長量進行了差異化的推薦。2013年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)對孕前不同BMI的婦女在孕期體重增加的總量及孕中晚期每周體重增加量做出推薦(表1)[3],該指南指出：若胎兒體重增加良好,即便孕期體重增加低于推薦標準,也無需額外增加進食以達到推薦標準。

表1 推薦孕期體重增長值

2 肥胖對女性生育的影響

2.1 肥胖降低女性受孕概率并增加孕婦流產(chǎn)風(fēng)險

人體BMI處于正常范圍時,脂肪組織不會對機體的內(nèi)環(huán)境造成顯著的影響。但是過度肥胖時,過量的脂肪組織可嚴重影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的平衡[4]。脂肪細胞通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌等方式產(chǎn)生的多種肽類激素、細胞因子,顯著影響了體內(nèi)激素的分泌、運輸以及對靶器官的作用[5]。肥胖通過改變性激素水平,對兩性生殖能力均產(chǎn)生負面影響[6]。

肥胖對女性生育功能的影響尤為顯著。脂肪組織通過對下丘腦－垂體－卵巢性腺軸的影響,導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂,影響排卵,從而造成女性不孕,最常見于多囊卵巢綜合征(PCOS)的患者。在育齡期女性中,PCOS的發(fā)病率為12%～20%[7],是最常見的內(nèi)分泌疾病之一,也是最主要的非排卵性不孕的首要原因。大多數(shù)PCOS患者以月經(jīng)紊亂或不孕作為就診的最初臨床癥狀,多同時出現(xiàn)肥胖以及月經(jīng)稀發(fā)等臨床表現(xiàn),且在肥胖婦女中PCOS患者不孕的發(fā)生率更高[8-9]。

肥胖還對女性正常排卵以及受精卵著床造成影響。2005年van Santbrink等[10]的一項研究顯示,在肥胖的女性,特別是腹型肥胖的女性中,需要使用更大劑量的FSH及克羅米芬才能成功促排卵,這間接證明了肥胖對女性正常排卵產(chǎn)生不良影響。2013年Bellver等[11]的一項研究納入了9587名接受IVF-ET而成功受孕的女性,其中肥胖婦女胚胎成功著床概率低于非肥胖女性。

目前有足夠的證據(jù)顯示,在超重或肥胖導(dǎo)致的無排卵性不孕的女性中,減重可以調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、增加自發(fā)排卵及自然受孕的概率[12]。Clark等[13]的一項早期研究納入了13名不孕的肥胖女性。通過6個月的運動與節(jié)食,體重降低了5%～10%,其中12名女性恢復(fù)排卵,11名女性成功受孕。為了進一步研究減重是否可以改善不孕女性的妊娠概率,2014年Sim等[14]進行了薈萃分析,共納入了11項超重和(或)肥胖的不育女性接受輔助生殖后妊娠結(jié)局的研究,結(jié)果顯示,11項研究中的8項證實在經(jīng)過飲食和生活方式的改變而成功減重的女性中,受孕的概率及最終分娩活嬰的概率均顯著增加。2015年美國ACOG指南明確建議肥胖的女性先減輕體重再受孕。但是仍有研究者對是否可以通過減重而增加不孕女性的受孕率產(chǎn)生質(zhì)疑。如果為了減重而推遲對不孕女性的治療或進行輔助生殖,最終患者受孕率可能因為年齡的升高而更加降低。2008年Sneed[15]的研究顯示,減重對不孕女性特別是年齡＞36歲女性的妊娠率改善隨著年齡的升高而顯著降低。

即便受精卵成功著床,在肥胖孕婦中,受精卵成功發(fā)育的概率仍低于正常體重孕婦。受精卵于成功著床后需要適宜的內(nèi)環(huán)境才能繼續(xù)生長發(fā)育,肥胖孕婦中過多的脂肪組織會對內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)造成多種危害。2008年Metwally發(fā)表的一篇薈萃分析顯示,肥胖可導(dǎo)致早孕期孕婦流產(chǎn)的風(fēng)險增加[16]。在中、晚孕期及分娩時,肥胖可導(dǎo)致多種妊娠相關(guān)疾病的發(fā)病率升高,如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)率升高、早產(chǎn)等[17-18]。

2.2 肥胖增加早產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)死亡率及新生兒死產(chǎn)率

有研究顯示,在肥胖女性中,早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險增加,特別是孕周＜28周的極早早產(chǎn)(目前在我國歸入流產(chǎn))[19-20]。目前,針對早產(chǎn)預(yù)防的相關(guān)研究不足。

目前,多項研究均證實無論孕婦孕周,當(dāng)BMI指數(shù)增加時,分娩時死產(chǎn)的風(fēng)險增加。2015年Carmichael等[21]的一項研究顯示,BMI每增加10kg/m2,死產(chǎn)的風(fēng)險增加1.5～2倍。肥胖孕婦的分娩時間目前尚有爭議。2016年Lee等[22]的研究顯示,肥胖孕婦于孕38周分娩的死產(chǎn)風(fēng)險最低,而最低的胎死宮內(nèi)風(fēng)險出現(xiàn)于38周之前,對于肥胖女性恰當(dāng)?shù)姆置湓兄苋杂写M一步研究。

2.3 肥胖導(dǎo)致多種妊娠期合并癥發(fā)生率升高

2.3.1 妊娠期糖尿病（GDM） 為了保證發(fā)育期胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)供給,孕婦體內(nèi)的多種內(nèi)分泌激素如胎盤生乳素、胰高血糖素、β-hCG等內(nèi)分泌激素產(chǎn)生胰島素抵抗效果,升高血糖。在一部分孕婦中,特別是肥胖孕婦,這種升糖激素的增多及胰島素抵抗的效果導(dǎo)致妊娠期糖尿病的發(fā)生。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的定義,于孕期首次發(fā)現(xiàn)的高血糖可診斷為妊娠期糖尿病[23]。2016年Zhu等[24]統(tǒng)計,在一些國家妊娠期糖尿病的發(fā)病率高達25%。盡管妊娠期糖尿病的發(fā)病因素復(fù)雜,多種遺傳及環(huán)境因素可對疾病的發(fā)生造成影響,但是,孕婦體重超標是導(dǎo)致妊娠期糖尿病的最主要因素之一[25]。2015年Graves等[26]統(tǒng)計了2305名孕婦,結(jié)果顯示BMI超標的孕婦及孕期體重增長過多導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加。

2.3.2 妊娠期高血壓疾?。≒IH） 無論在發(fā)展中國家還是在發(fā)達國家,妊娠期高血壓疾病都對孕婦及胎兒健康造成嚴重的危害。妊娠期高血壓疾病可分為妊娠期高血壓、子癇前期、子癇。既往的研究已經(jīng)顯示,妊娠期高血壓孕婦發(fā)生胎盤早剝、早產(chǎn)、死產(chǎn)、急性腎衰竭等不良事件的風(fēng)險增加。2017年Shen等[27]的一項單中心研究回顧了7633名孕婦,結(jié)果顯示,BMI(25.0～29.9)kg/m2及≥30kg/m2的孕婦與BMI(18.5～24.9)kg/m2的孕婦相比,妊娠期高血壓發(fā)病的相對危險度分別為2.15,4.03,子癇前期發(fā)病的相對危險度分別為1.89,3.22。

2.4 肥胖對女性分娩及哺乳的影響

肥胖導(dǎo)致產(chǎn)后大出血風(fēng)險增加。無論是經(jīng)陰道分娩還是剖宮產(chǎn)分娩的產(chǎn)婦,超重(OR 2.11,95%CI：1.54～2.89)或肥胖(OR 1.73,95%CI：1.32～-2.28)導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的發(fā)生率增加1倍[28],且出血概率隨著胎兒體重的增加而增加。

肥胖還降低了產(chǎn)后哺乳的概率。目前,國際指南推薦對于產(chǎn)后6個月內(nèi)的嬰兒予純母乳喂養(yǎng),并且建議母乳喂養(yǎng)持續(xù)至1～2歲[29]。母乳喂養(yǎng)也可使肥胖的母親獲益,哺乳可能與降低心血管事件、降低2型糖尿病的發(fā)生率及減少腹圍有關(guān)[30-31]。但是,超重或肥胖的女性進行母乳喂養(yǎng)的概率低于正常體重的女性,這可能與肥胖的女性中初乳分泌時間延遲及社會心理因素相關(guān)[32]。

3 肥胖是多種婦科腫瘤發(fā)生的危險因素

3.1 子宮內(nèi)膜癌

肥胖導(dǎo)致多種婦科腫瘤的發(fā)病率升高,最終由于治療原發(fā)疾病的需要而使婦女喪失生育功能(切除子宮及卵巢)。據(jù)統(tǒng)計,無論在育齡期女性中還是在絕經(jīng)后女性中,肥胖都是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率升高的重要危險因素之一。在美國,2014年子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例52 360例,死亡8000例[33]?；加袃?nèi)膜癌的女性臨床上多出現(xiàn)異常子宮出血,行盆腔B超等影像學(xué)檢查可見子宮內(nèi)膜增厚等表現(xiàn)。一旦診斷子宮內(nèi)膜癌,手術(shù)切除子宮及卵巢是最主要的治療方式,而這種治療方案會使患者永久性喪失生育能力。不僅如此,肥胖還增加了內(nèi)膜癌患者的死亡率。一項研究顯示,BMI＞40kg/m2的內(nèi)膜癌患者與體重正常的患者相比,死亡總風(fēng)險增加6.25倍[34]。2016年一項薈萃分析顯示,與BMI在正常范圍的內(nèi)膜癌患者相比,BMI(25～29.9)kg/m2、(30～34.9)kg/m2、(35～39.9)kg/m2、≥40kg/m2患者子宮內(nèi)膜癌死亡概率分別為 1.01、1.17、1.26、1.66倍[35]。

3.2 卵 巢 癌

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一,預(yù)后不良,5年總體生存率僅為30%～50%。近20年對卵巢癌診治方面的研究有了長足進展,大多數(shù)卵巢癌對紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案敏感,患者無病生存期得到了改善,但是總生存期的延長并不顯著。因而有效預(yù)防卵巢癌的發(fā)生(即一級預(yù)防)成為最有效手段。2015年一項薈萃分析[36]共納入了26項研究,其中病例對照研究13項(病例組7782人,對照組21854人),隊列研究13項(5181人),結(jié)果顯示病例對照罹患卵巢癌的相對危險度為1.07(95%CI：1.02～1.12),隊列研究中超重和肥胖者罹患卵巢癌的相對危險度為1.28(95%CI：1.16～1.41)。并且,BMI越高的患者總生存率越低[37]。肥胖導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生率的增加可能與脂肪組織分泌的瘦素相關(guān)。在上皮性卵巢癌中,瘦素促進了細胞增殖而抑制了細胞的凋亡。不僅如此,肥胖導(dǎo)致的高胰島素血癥和脂肪組織分泌的雌激素也是導(dǎo)致卵巢上皮細胞增殖的原因之一[38]。

在物質(zhì)生活逐漸豐富的今天,肥胖已經(jīng)成為世界各國面臨的重大健康挑戰(zhàn)。肥胖是遺傳因素與環(huán)境共同作用的結(jié)果,不健康的生活方式是導(dǎo)致肥胖的主要原因。積極倡導(dǎo)肥胖的一級預(yù)防,強化教育,提高育齡婦女自我體重管理意識,提倡健康飲食及合理運動,是控制體重、減少肥胖對女性生殖健康影響的有效途徑。