固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮膠囊治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床分析

徐清華 韓 寧

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南省婦幼保健院(450002)

原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)系女性妊娠期常見(jiàn)并發(fā)癥[1]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為,母體免疫耐受異常在URSA發(fā)病中有重要作用[2]。在移植學(xué)方面,妊娠呈現(xiàn)特殊外周免疫耐受-妊娠免疫耐受特點(diǎn),而此種免疫平衡耐受被打破,則可能導(dǎo)致胚胎遭受母體免疫攻擊造成流產(chǎn)[3]。西醫(yī)研究者提出,孕激素是內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)分子,在免疫耐受過(guò)程中有重要作用,建議采用天然孕激素干預(yù)URSA患者,雖可獲取一定的妊娠率,但療效有限[4]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)上將URSA歸于“滑胎”范疇,認(rèn)為滑胎主要與母體沖任不固,胎元不健有關(guān),母體腎陰虛,陰血匱乏,遂致內(nèi)熱、血瘀形成,均可損傷胎元,導(dǎo)致屢孕屢墮。在治療方面需重視固腎安胎、補(bǔ)養(yǎng)氣血。固腎安胎丸有其滋陰補(bǔ)腎、固沖安胎之效,早期常用于先兆流產(chǎn)治療[5]。但在URSA中聯(lián)用孕激素的治療效果尚少見(jiàn)報(bào)道。基于此,為探討固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮膠囊治療URSA的臨床價(jià)值我們開(kāi)展了此研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年2月—2016年3月本院收治的URSA患者180例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②符合有關(guān)滑胎標(biāo)準(zhǔn),屬腎虛血淤證型[7],主癥為妊娠早期屢孕屢墮,且應(yīng)期而墮,下腹刺痛,腰膝酸軟;次癥為夜尿頻多,頭暈耳鳴,經(jīng)行色紫黑有塊,舌質(zhì)暗紅,見(jiàn)瘀斑,脈沉弦或脈澀;③年齡22～35歲;④夫妻雙方染色體、內(nèi)分泌、甲狀腺、自身抗體等均正常;⑤月經(jīng)周期28～33d;停經(jīng)超過(guò)4周,血人絨毛促腺性激素(β-h CG)＞25 mIU/ml,孕周＜12周;有≥2次自然流產(chǎn)史,且流產(chǎn)時(shí)間均發(fā)生于妊娠≤12周;⑥患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻雙方染色體核分型異常者;②流產(chǎn)后胚胎染色體檢查異常者;生殖器官畸形;③男方精液常規(guī)異常;④合并心肝腎肺及造血系統(tǒng)原發(fā)疾病;⑤合并腦血管疾病;⑥近3個(gè)月內(nèi)服用免疫調(diào)節(jié)藥物;⑦抗磷脂抗體綜合征、血栓前狀態(tài)者、合并自身免疫功能異常;⑧有傳染性疾病及生殖系統(tǒng)感染。將納入的研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)余數(shù)法分為3組各60例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

各組研究對(duì)象均于停經(jīng)30d查血β-hCG確診妊娠后開(kāi)始治療。①黃體酮組,妊娠開(kāi)始至妊娠12周口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902)治療,200mg/d,若孕酮(P)＜78 nmol/L,則增加黃體酮?jiǎng)┝恐?00mg/d。②固腎安胎組,口服固腎安胎丸(北京勃然制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030144)治療,服用至妊娠超過(guò)12周,6g/次,3次/d。③聯(lián)合用藥組,采用固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮膠囊治療,即口服固腎安胎丸,服用至妊娠超過(guò)12周,6g/次,3次/d;妊娠開(kāi)始至妊娠12周,口服黃體酮膠囊,200mg/d,若P＜78 nmol/L,則增加黃體酮?jiǎng)┝恐?00mg/d。治療期間3組均禁止劇烈運(yùn)動(dòng)及性生活。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分監(jiān)測(cè) 于治療前、治療后的妊娠12周均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)準(zhǔn)則》[8]評(píng)定患者小腹墜痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、倦怠乏力等中醫(yī)癥候積分的變化,均按照癥狀嚴(yán)重程度計(jì)分,無(wú)(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分),評(píng)分越高癥候越嚴(yán)重。

1.3.2 妊娠情況觀察 統(tǒng)計(jì)3組妊娠成功率、活胎分娩率(足月分娩)、早期流產(chǎn)(妊娠12周內(nèi)流產(chǎn))及晚期流產(chǎn)率(妊娠13～28周流產(chǎn))。

1.3.3 性激素水平測(cè)定 治療前、妊娠12周均留取3組外周靜脈血,采用羅氏cobase411型全自動(dòng)化學(xué)免疫發(fā)光分析儀測(cè)定雌二醇(E2)、P、β-hCG水平。

1.3.4 免疫指標(biāo)測(cè)定 治療前、治療后的妊娠12周均留取3組患者外周靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法(試劑盒購(gòu)自福州邁新生物科技有限公司)測(cè)定Th1型干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)水平、Th2型白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)水平,計(jì)算Th1/Th2值。均嚴(yán)格參照試劑使用說(shuō)明操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)錄入SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì),計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn),測(cè)量采用方差分析,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料情況

黃體酮組年齡(32.5±2.3)歲,流產(chǎn)(3.2±1.5)次,流產(chǎn)孕周(8.7±1.5)周,初診孕周(5.1±1.2)周。固腎安胎組年齡(31.9±2.5)歲,流產(chǎn)(3.1±1.6)次,流產(chǎn)孕周(8.5±1.7)周,初診孕周(5.2±1.1)周。聯(lián)合用藥組年齡(32.7±2.5)歲,流產(chǎn)(3.4±1.7)次,流產(chǎn)孕周(8.9±1.2)周,初診孕周(5.4±1.3)周。3組孕婦基本臨床資料比較無(wú)差異(P＞0.05)。

2.2 各組治療前后中醫(yī)癥候積分比較

治療前,3組各中醫(yī)癥候積分比較無(wú)差異(P＞0.05);治療后妊娠12周,3組小腹墜痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、倦怠乏力等積分均降低,且聯(lián)合用藥組＜黃體酮組＜固腎安胎組(P＜0.05),見(jiàn)表1。

表1 各組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分,ˉx±s）

2.3 各組治療前后性激素水平比較

E2、P、β-hCG水平治療前3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后3組性激素水平均上升,且聯(lián)合用藥組＞黃體酮組＞固腎安胎組(P＜0.05),見(jiàn)表2。

2.4 各組治療前后免疫指標(biāo)比較

IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、Th1/Th2治療前3組比較無(wú)差異(P＞0.05);治療后3組IFN-γ、IL-2降低,IL-4、IL-6上升,Th1/Th2降低,且3組間比較存在差異(均P＜0.05),見(jiàn)表3。

2.5 各組妊娠情況比較

妊娠成功率、活胎分娩率聯(lián)合用藥組＞黃體酮組＞固腎安胎組,早期流產(chǎn)率固腎安胎組＞黃體酮組＞聯(lián)合用藥組(均P＜0.05),見(jiàn)表4。

表2 各組治療前后性激素水平比較（ˉx±s）

表3 各組治療前后免疫指標(biāo)比較（ˉx±s）

表4 各組妊娠情況比較[例（%）]

3 討論

3.1 免疫紊亂在URSA發(fā)病中有重要作用

URSA占全部復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的40%[9],且近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升[10]。目前尚未明確URSA的發(fā)生機(jī)制,大部分學(xué)者認(rèn)為免疫機(jī)制在URSA發(fā)病過(guò)程中有重要作用[11-12]。從免疫學(xué)角度而言,母胎存在特殊的免疫聯(lián)系,而激素網(wǎng)絡(luò)及細(xì)胞因子均可能參與此種免疫調(diào)控過(guò)程。Lee等[13]進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),妊娠是以Th2型細(xì)胞因子為主的生理現(xiàn)象,胚胎可表達(dá)大量具保護(hù)作用的Th2型細(xì)胞因子,起到護(hù)胎作用。也有學(xué)者表示,妊娠時(shí)母胎界面形成以Th2型細(xì)胞因子為主的Th1/Th2細(xì)胞平衡可維持孕婦妊娠期免疫耐受,確保正常妊娠[14]。Th1型細(xì)胞因子目前已被證實(shí)對(duì)著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)及胚胎發(fā)育均有其殺傷及抑制作用,而Th2型細(xì)胞因子表達(dá)增多,可殺傷Th1型細(xì)胞因子所介導(dǎo)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫抑制,避免損傷滋養(yǎng)細(xì)胞及胎盤組織,促進(jìn)正常妊娠[15]。因此正常妊娠期間Th2型免疫應(yīng)答增強(qiáng)而Th1型細(xì)胞因子免疫應(yīng)答減弱,兩者動(dòng)態(tài)平衡是維持正常妊娠的條件。本次發(fā)現(xiàn),所有URSA患者治療前均伴有Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2高表達(dá),Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-6低表達(dá),存在Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)失衡現(xiàn)象,提示免疫紊亂在URSA發(fā)病中有其重要作用。

3.2 中醫(yī)對(duì)反復(fù)流產(chǎn)治療效果肯定

西醫(yī)對(duì)URSA治療多采用孕激素及免疫調(diào)節(jié)藥物干預(yù)。但研究發(fā)現(xiàn),URSA單純應(yīng)用黃體酮治療的妊娠成功率較低[15]。而免疫調(diào)節(jié)藥物大多價(jià)格高昂,不適宜在基層醫(yī)院推廣。而中醫(yī)對(duì)反復(fù)流產(chǎn)治療歷史悠久且收效肯定,在中醫(yī)學(xué)上URSA屬“數(shù)墮胎”“胎漏”“滑胎”等范疇?！吨灾袇⑽麂洝吩疲骸胺采?多賴腎之作強(qiáng),腎旺方可萌陰,腎氣盛則胎元固,自無(wú)胎漏胎動(dòng)不安之慮?！惫收J(rèn)為腎虛為胎漏、滑胎之根本,而屢孕屢墮,大耗元?dú)?致腎虛無(wú)法載胎。且久病傷氣血,氣血乏力無(wú)法推動(dòng)血液運(yùn)動(dòng);且流產(chǎn)后日常調(diào)攝不全,寒邪侵襲,致寒凝血瘀,胎元失養(yǎng),故治療當(dāng)以補(bǔ)腎為主?！夺t(yī)林改錯(cuò)》指出：“連傷數(shù)胎者,不知胞宮內(nèi)血占其地,血無(wú)法入胞胎,旁流而下,故見(jiàn)先血,胎無(wú)血養(yǎng),遂小產(chǎn)?！痹撚^點(diǎn)指出血瘀致小產(chǎn)、胎漏,需重視活血化瘀。且中醫(yī)研究者認(rèn)為,腎藏精,主生殖,為氣血運(yùn)化之源,直接為胞宮行徑、胎孕創(chuàng)造物質(zhì)基礎(chǔ),氣血虛損,腎臟虧虛,則封藏失職,沖任不固,胎失所養(yǎng),遂致數(shù)墮[16]。在治療方面需重視益氣養(yǎng)血,補(bǔ)腎固本,虛則補(bǔ)之,孕則安之,主張?jiān)星啊邦A(yù)培其損”,孕后盡早安胎。固腎安胎丸為先兆流產(chǎn)常用藥物,可滋陰補(bǔ)腎,固沖安胎,其主要成分為地黃、制何首烏、續(xù)斷、肉蓯蓉、菟絲子、桑寄生、白術(shù)、黃芩、白芍等,其中地黃養(yǎng)陰生津、益精填髓、補(bǔ)血滋陰;何首烏養(yǎng)血滋陰、固精益腎;續(xù)斷補(bǔ)益肝腎,調(diào)血脈;肉蓯蓉補(bǔ)腎陽(yáng),益精血;菟絲子補(bǔ)益肝腎、安胎固精;桑寄生強(qiáng)筋骨,補(bǔ)肝腎,安胎元;白術(shù)則止汗安胎、健脾益氣、滋陰養(yǎng)血,且現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),白術(shù)提取物可強(qiáng)化機(jī)體免疫功能,促進(jìn)血液循環(huán),可固腎散瘀[17];黃芩則清熱燥濕、止血安胎;白芍則養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽(yáng)。諸藥同可共奏固腎安胎、滋陰益氣、養(yǎng)血活血之效。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療保胎效果最佳

單純中藥保胎雖取得了一定的效果,但較多患者仍以流產(chǎn)告終,表明單純中醫(yī)保胎對(duì)母胎免疫耐受的調(diào)節(jié)存在一定的局限性[18]。本研究中,聯(lián)合應(yīng)用黃體酮膠囊與固腎安胎丸治療治療后各癥候積分改善幅度及妊娠成功率均最優(yōu),流產(chǎn)率最低,各項(xiàng)性激素水平均最高,主要與固腎安胎丸可促進(jìn)子宮及卵巢發(fā)育,抑制子宮平滑肌收縮,提高子宮內(nèi)膜容受性,促進(jìn)胚胎著床發(fā)育有關(guān);而黃體酮膠囊可調(diào)節(jié)性激素水平,促進(jìn)受精卵在宮腔內(nèi)正常發(fā)育。此外免疫檢測(cè)發(fā)現(xiàn),治療后妊娠12周,聯(lián)合用藥組Th1型細(xì)胞因子水平下調(diào),Th2型細(xì)胞因子水平上升,Th1/Th2免疫失衡得到顯著改善,主要與固腎安胎丸中斷續(xù)、菟絲子等成分含豐富補(bǔ)體多糖及含免疫調(diào)節(jié)活性高分子,可強(qiáng)化內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié),強(qiáng)化機(jī)體體液免疫,抑制免疫球蛋白產(chǎn)生,強(qiáng)化機(jī)體循環(huán),調(diào)控機(jī)體免疫功能有關(guān),且配合黃體酮膠囊治療可抑制Th1型細(xì)胞因子分泌,促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子表達(dá),強(qiáng)化妊娠保護(hù)作用,改善妊娠結(jié)局。

綜上所述,固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮膠囊可提高URSA患者妊娠成功率,降低早期流產(chǎn)率,改善患者中醫(yī)癥候積分,糾正機(jī)體免疫失衡,上調(diào)性激素水平。