外周血MCP-1、α2-MG水平與老年腦梗死病情及頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

吳文波，王超，牛德旺，胡超勝

(安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽 455000)

腦梗死的發(fā)生可以導(dǎo)致患者病死率的顯著上升，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究顯示，現(xiàn)階段臨床上腦梗塞的發(fā)病率可達(dá)233～452/10萬人左右，且在具有動(dòng)脈粥樣硬化的人群中，腦梗死的發(fā)病率可進(jìn)一步上升[1，2]。在探討影響腦梗塞發(fā)病因素的過程中可以發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞生物學(xué)因子的改變可以通過影響動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)血管內(nèi)皮的脂質(zhì)沉積，增加腦血管的狹窄風(fēng)險(xiǎn)。單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）作為趨化因子家族成員，其可以通過對(duì)下游單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的激活作用，促進(jìn)炎癥細(xì)胞對(duì)于血管內(nèi)皮的損傷[3，4]；血漿 α2 巨球蛋白（α2-MG）作為蛋白酶激活劑，其能夠促進(jìn)體內(nèi)多種生物活性蛋白酶的激活，加劇炎癥因子如IL-6或者IL-10等激活導(dǎo)致的腦血管的痙攣，增加腦梗塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。為了進(jìn)一步探討相關(guān)因子在促進(jìn)腦梗塞病情進(jìn)展過程中的作用，本次研究分析我院在2016年1月至2017年7月期間收治的腦梗塞患者，探討了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)及其與患者腦血管病變的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取河南安陽地區(qū)醫(yī)院在2016年1月至2017年7月期間收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年腦梗死患者（腦梗死組）及健康體檢者（對(duì)照組）各120例。腦梗死組男性67例，女性53例；年齡 61～85 歲，平均年齡（68.25±7.01）歲。 腦梗死組中進(jìn)展性腦梗死42例，其中男性29例，女性13例；年齡 62～84 歲，平均年齡（68.31±7.06）歲；非進(jìn)展性腦梗死78例，其中男性38例，女性40例；年齡 61～85 歲，平均年齡（68.20±6.97）歲；勁動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）正常19例，IMT增厚15例，斑塊86例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病在72h以內(nèi)且癥狀持續(xù)1d以上；我院CT或MRI初次或復(fù)查腦梗死灶與其功能定位相對(duì)應(yīng)。對(duì)照組男性65例，女性55例；年齡 61～82 歲，平均年齡（68.37±7.15）歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤者；腦出血者；合并周圍血管病變者；腦血管病史者；糖尿病者；心肌梗死者；心絞痛史者；合并上呼吸道感染、肺部感染者；肝腎功能不全者；合并免疫性疾病者。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MCP-1、α2-MG測(cè)定方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中MCP-1：采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，一份自然凝固后以3000r/min離心10min，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中MCP-1水平，檢測(cè)試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)α2-MG的表達(dá)：另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，加入α2-MG檢測(cè)試劑后，利用膠體金法檢測(cè)α2-MG水平，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.2 頸部血管超聲檢查 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的IU-900系列超聲診斷儀器進(jìn)行診斷，檢查者取仰臥位，充分暴露頸部，超聲探頭頻率設(shè)置為4.5MHZ-5.5MHZ。檢查者頭仰向另一側(cè)，探頭從頸部根部開始探討頸動(dòng)脈主干，并向上移行觀察頸動(dòng)脈膨大以及分支處，典型的動(dòng)脈外膜、肌層、內(nèi)膜呈現(xiàn)出明顯的兩亮一暗的表現(xiàn)，在頸動(dòng)脈膨大處內(nèi)1cm以內(nèi)檢測(cè)內(nèi)膜內(nèi)層至中膜外層的厚度，重復(fù)檢測(cè)兩次，取平均值。

1.2.3 進(jìn)展性腦梗死判定標(biāo)準(zhǔn) 患者入院1w內(nèi)，根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分情況，將發(fā)病6h～1w的評(píng)分與發(fā)病6h以內(nèi)比較，若增加≥1分，則為進(jìn)展性腦梗死；若增加＜1分，則為非進(jìn)展性腦梗死。

1.2.4 IMT判斷標(biāo)準(zhǔn) IMT正常：頸總動(dòng)脈IMT＜1mm，且頸總動(dòng)脈分叉處IMT＜1.2mm；IMT增厚：頸總動(dòng)脈IMT在1～1.5mm之間，且頸總動(dòng)脈分叉處IMT 在 1～1.5mm 之間；斑塊：IMT≥1.5mm。

2 結(jié)果

2.1 不同IMT患者血清MCP-1、α2-MG結(jié)果 不同IMT患者血清MCP-1、α2-MG水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=38.55、4.45，P＜0.05）；組間比較發(fā)現(xiàn)：IMT正常與IMT增厚MCP-1、α2-MG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.13、0.35，P＞0.05）；斑塊組 MCP-1、α2-MG水平均高于IMT正常及IMT增厚，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.32、1.83、3.24、2.06，P＜0.05），見表1。

2.2 各組血清 MCP-1、α2-MG結(jié)果 各組血清MCP-1、α2-MG水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=255.40、28.00，P＜0.01）；組間比較發(fā)現(xiàn)， 腦梗死組MCP-1、α2-MG水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=1.33、3.64，P＜0.05）； 進(jìn)展性腦梗死組MCP-1、α2-MG水平均高于非進(jìn)展性腦梗死組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.52、1.07，P＜0.05）；非進(jìn)展性腦梗死組MCP-1、α2-MG水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.74、3.28，P＜0.05），見表2。

表1 不同IMT患者血清MCP-1、α2-MG結(jié)果（±s）

表1 不同IMT患者血清MCP-1、α2-MG結(jié)果（±s）

注：與 IMT 正常相比，*P＜0.05；與 IMT 增厚相比，^P＜0.05。

組別IMT正常IMT增厚斑塊4.96±1.83 5.12±1.90 6.71±3.06*^4.45 0.01例數(shù)（n） MCP-1（ng/L） α2-MG（μg/ml）19 15 86 F P--267.28±13.78 288.06±22.07 318.82±26.93*^38.55＜0.01

表2 各組血清MCP-1、α2-MG結(jié)果（±s）

表2 各組血清MCP-1、α2-MG結(jié)果（±s）

注：與對(duì)照組相比，aP＜0.05；與非進(jìn)展性腦梗死相比，bP＜0.05。

組別腦梗死組進(jìn)展性腦梗死非進(jìn)展性腦梗死對(duì)照組6.22±1.72a 6.63±1.50ab 5.85±1.81a 4.51±1.62 28.00＜0.01例數(shù)（n） MCP-1（ng/L） α2-MG（μg/ml）120 42 78 120 F P--306.11±31.06a 317.52±29.71ab 299.06±31.92a 216.90±24.03 255.40＜0.01

2.3 進(jìn)展性與非進(jìn)展性腦梗死超聲特點(diǎn) 進(jìn)展性腦梗死超聲IMT正常及強(qiáng)回聲斑塊檢出率與非進(jìn)展性腦梗死差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=1.40、2.07，P＞0.05）；進(jìn)展性腦梗死超聲IMT增厚檢出率低于非進(jìn)展性腦梗死，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.34，P=0.02）；進(jìn)展性腦梗死超聲混合回聲、低回聲斑塊檢出率高于非進(jìn)展性腦梗死，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.62、6.47，P＜0.05），見表 3。

表3 進(jìn)展性與非進(jìn)展性腦梗死超聲特點(diǎn)[n(%)]

3 討論

腦梗塞患者病情的的持續(xù)性進(jìn)展，考慮主要與腦血管病變導(dǎo)致的神經(jīng)元的局部修復(fù)障礙、應(yīng)激反應(yīng)或者缺血性損傷的發(fā)生等有關(guān)。長(zhǎng)期的臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腦梗塞的發(fā)生，可以導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期腦血管發(fā)病幾率的明顯上升，同時(shí)患者的認(rèn)知、空間定向能力等功能可能會(huì)受到明顯的影響[6]。一項(xiàng)匯集了145例樣本量的重度腦梗塞的臨床治療隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其疾病治療總體有效率較低，不足38%，治療后的復(fù)發(fā)率較高，病情緩解率較低[7，8]。而通過對(duì)于腦梗塞患者血清學(xué)指標(biāo)的表達(dá)研究，能夠?yàn)榻沂灸X梗死的發(fā)病機(jī)制提供基礎(chǔ)理論方面的參考，從而為臨床治療或者預(yù)后評(píng)估提供可靠指標(biāo)。

MCP-1其表達(dá)濃度的上升可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞等對(duì)于損傷神經(jīng)元細(xì)胞的浸潤(rùn)，加劇患者病情的進(jìn)展，MCP-1可以導(dǎo)致的局部氧化應(yīng)激障礙，可以導(dǎo)致患者神經(jīng)元細(xì)胞完整性的損害，引起中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放或者傳遞的異常[9，10]；α2-MG能夠激活神經(jīng)肽酶，不僅能夠影響神經(jīng)元間質(zhì)細(xì)胞膠原酶的穩(wěn)定性，同時(shí)還可以在激活體內(nèi)氧化自由基，降低還原型谷胱甘肽的濃度等方面發(fā)揮作用，增加氧化應(yīng)激損傷或者氧化性電子傳遞導(dǎo)致的腦組織的損傷[11]。血清學(xué)相關(guān)水平的研究揭示了MCP-1或者α2-MG在影響到腦梗塞患者神經(jīng)元損傷或者腦功能衰退中的作用，認(rèn)為高表達(dá)的MPC-1等相關(guān)指標(biāo)能夠?qū)е禄颊逳IHSS評(píng)分等中樞神經(jīng)功能的下降，并影響到遠(yuǎn)期臨床腦功能的轉(zhuǎn)歸，但缺乏對(duì)于相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)與患者腦血管狹窄病變的關(guān)系研究。

本次研究發(fā)現(xiàn)，斑塊組MCP-1、α2-MG水平均高于IMT正常及IMT增厚，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MCP-1、α2-MG二者均可能參與到了腦梗塞患者血管病變過程中，MCP-1、α2-MG的高表達(dá)能夠通過影響到下列幾個(gè)方面的因素，進(jìn)而促進(jìn)患者腦梗塞病情的進(jìn)展[12]：⑴MCP-1的高表達(dá)，能夠通過激活體內(nèi)的炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化損傷，增加泡沫細(xì)胞在腦血管血管內(nèi)皮下層的沉積，促進(jìn)粥樣硬化病情的進(jìn)展；⑵α2-MG能夠通過激活體內(nèi)的多種金屬基質(zhì)蛋白酶，影響神經(jīng)元膠質(zhì)成分的分解代謝，增加血管內(nèi)皮下膽固醇或者低密度脂蛋白的沉積。何丹等[13，14]研究者在探討了73例腦梗塞患者的血清學(xué)因子譜的改變后發(fā)現(xiàn)，MCP-1的陽性表達(dá)率可達(dá)65%以上，同時(shí)在發(fā)生了嚴(yán)重的腦血管病變或者腦組織缺血性壞死的人群中，MCP-1等因子的表達(dá)率更高。而在腦梗塞病例組患者血清中，MCP-1、α2-MG的表達(dá)升高的趨勢(shì)進(jìn)一步提示了二者對(duì)于腦梗塞病情發(fā)生的影響。進(jìn)展期腦梗塞患者的腦血管損傷程度較高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，而在進(jìn)展期患者血清中，MCP-1、α2-MG的表達(dá)進(jìn)一步上升，這主要考慮與MCP-1、α2-MG對(duì)于缺血再灌注損傷的促進(jìn)作用，或者對(duì)于腦組織神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性的破壞等有關(guān)[15]，但也有研究認(rèn)為高表達(dá)的相關(guān)指標(biāo)對(duì)于腦梗塞患者進(jìn)展期病情的影響，可能主要與其對(duì)于患者神經(jīng)元突觸末梢神經(jīng)元遞質(zhì)的代謝影響具有一定的關(guān)系。最后本次研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性腦梗死超聲混合回聲、低回聲斑塊檢出率高于非進(jìn)展性腦梗，這提示在進(jìn)展期患者腦血管病變中，主要考慮與MCP-1、α2-MG的異常表達(dá)對(duì)于粥樣硬化斑塊的形成、斑塊面積的增加及脂質(zhì)斑塊的出血或者機(jī)化等病理改變的促進(jìn)作用有關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)IMT增厚檢出率的上升，這主要與本次研究納入的相關(guān)腦梗塞患者其血管病變的不典型及粥樣斑塊的不穩(wěn)定有關(guān)。

綜上所述，腦梗死患者的MCP-1、α2-MG處于高水平狀態(tài)，再結(jié)合頸動(dòng)脈斑塊的結(jié)果，對(duì)腦梗死的病情程度有一定的提示作用。