冠心病患者的RyR2、BACH2、ICTP水平及其臨床意義研究

胡亞南，楊吉操，王喜歡

(南陽市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 南陽473000)

冠心病能夠?qū)е禄颊邜盒孕难芗膊〉陌l(fā)生，增加患者的病死率[1，2]。流行病學(xué)研究顯示，冠心病的發(fā)病率可達(dá)345～378/10萬人左右，同時(shí)在老齡人群特別是合并有高血壓疾病的人群中，冠心病的發(fā)病率可進(jìn)一步上升[3，4]。

分子生物因素的改變，能夠影響心肌細(xì)胞的收縮、增加心臟泵血的負(fù)荷，并導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，增加內(nèi)皮細(xì)胞的粥樣硬化等病理性改變，促進(jìn)冠心病的病情進(jìn)展。蘭尼堿受體（RyR2）、I型膠原吡啶交聯(lián)終肽（ICTP）能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的波動(dòng)，增加鈣誘導(dǎo)下的鈣離子釋放的異常，促進(jìn)心肌細(xì)胞的病變；B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄抑制劑BTB和CNC同源類似物2(BACH2）能夠保護(hù)患者的自身免疫功能，抑制炎癥因子對(duì)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的損害，改善病情[5，6]。為了進(jìn)一步揭示 RyR2、BACH2、ICTP 等指標(biāo)與冠心病的病情關(guān)系，本次研究收集了相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了分析，探討了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)及其與患者心功能及心肌酶譜的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 選取2015年8月-2017年6月在南陽市第二人民醫(yī)院接受治療的冠心病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18周歲；⑵經(jīng)冠脈造影確診為冠心病者；⑶無其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床資料不全者；⑵合并免疫功能障礙者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入病例數(shù)80例，男 48例，女 32例，年齡52～78歲，平均 65.36±3.45歲；對(duì)照組納入排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲，無嚴(yán)重疾病者，共納入80例，男40例，女40例，年齡55～78歲，平均65.38±3.62歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較無明顯差別，具有可比性。本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^，且所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法 所有患者均于入院24h內(nèi)采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，自然凝固后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中RyR2、BACH2、ICTP水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；另一份用做檢測NT-proBNP 和 CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP 采用的是膠體金法，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察兩組研究對(duì)象RyR2、BACH2、ICTP水平，比較兩組研究對(duì)象心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的差異，分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入后，采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)采用例進(jìn)行表示，計(jì)量資料復(fù)合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組研究對(duì)象 RyR2、BACH2、ICTP、心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Pearson相關(guān)分析法分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象RyR2、BACH2、ICTP水平的比較 觀察組患者的RyR2相對(duì)表達(dá)和ICTP水平高于對(duì)照組（P＜0.001），BACH2相對(duì)表達(dá)低于對(duì)照組（P＜0.001）。 見表 1。

表1 兩組研究對(duì)象RyR2、BACH2、ICTP水平的比較

2.2 兩組研究對(duì)象心功能和心肌酶指標(biāo)的比較觀察組患者的LVEF水平低于對(duì)照組 （P＜0.001），NT-proBNP 和 CTnl水平高于對(duì)照組（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組研究對(duì)象心功能和心肌酶指標(biāo)的比較

2.3 兩組研究對(duì)象細(xì)胞炎性因子水平的比較 觀察組患者的IL-18、IL-6和hs-CRP水平高于對(duì)照組（P＜0.001）。見表 3。

表3 兩組研究對(duì)象細(xì)胞因子水平的比較

2.4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子的相關(guān)性 冠心病患者的RyR2、ICTP水平與 LVEF 負(fù)相關(guān)，與 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6和hs-CRP水平正相關(guān)；BACH2水平與LVEF正相關(guān)， 與 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP水平負(fù)相關(guān)。見表4。

3 討論

近年來老齡患者人群中冠心病的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重威脅到了患者的生命健康，長期的病情進(jìn)展可以增加心肌梗塞、肺水腫、肺動(dòng)脈高壓或者其他心腦血管疾病的發(fā)生[7，8]?，F(xiàn)階段臨床上老齡冠心病人群的總體治療有效率不足25%[9，10]，而通過對(duì)于冠心病發(fā)病過程中不同生物學(xué)機(jī)制的研究，可以為臨床上疾病的綜合性診療或者臨床預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

不同的分子生物學(xué)相關(guān)指標(biāo)的改變，能夠促進(jìn)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、促進(jìn)單核細(xì)胞或者泡沫細(xì)胞等對(duì)于血管肌層的浸潤等，加劇心血管粥樣硬化的發(fā)生。RyR2的表達(dá)異常，能夠增加細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)中鈣離子通道的異常，抑制鈣離子通道的定時(shí)開放，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的收縮功能異常，同時(shí)RyR2的表達(dá)的波動(dòng)能夠降低心肌細(xì)胞抗氧化能力，降低細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；ICTP是細(xì)胞間質(zhì)成分中能夠誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，ICTP的表達(dá)上升能夠增加IL-6或IL-10等指標(biāo)對(duì)于心肌細(xì)胞或者冠狀動(dòng)脈血管的浸潤程度，增加冠心病血管脂質(zhì)沉積的風(fēng)險(xiǎn)。ICTP的表達(dá)上升，還能夠促進(jìn)單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞對(duì)于冠狀動(dòng)脈血管的粥樣硬化性損傷作用，增加血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[11]；BACH2能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，改善T淋巴細(xì)胞的自身性免疫作用，提高心肌細(xì)胞對(duì)于外界損傷的自身性保護(hù)作用。已有的部分研究揭示了BACH2或者RyR2等在心血管疾病患者中的表達(dá)波動(dòng)情況，認(rèn)為異常表達(dá)的相關(guān)指標(biāo)能夠影響到心血管疾病的預(yù)后及治療敏感性，但缺乏對(duì)于其與患者心肌酶譜等的關(guān)系研究。

表4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子的相關(guān)分析

本次研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者的血清中存在明顯的相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的表達(dá)異常，其中RyR2、BACH2、ICTP等的波動(dòng)程度雖然不一，但提示其均可能參與到了冠心病的病情進(jìn)展過程中，特別是RyR2、ICTP的高表達(dá)，能夠在影響到下列幾個(gè)方面的途徑，促進(jìn)冠心病患者的發(fā)生：⑴RyR2的高表達(dá)，影響到鈣誘導(dǎo)鈣釋放系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度的下降，心臟的泵血功能及心肌細(xì)胞的代償功能可明顯下降；⑵ICTP的高表達(dá)促進(jìn)了泡沫細(xì)胞對(duì)于冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的浸潤，促進(jìn)了粥樣斑塊的形成，增加了血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，血管可進(jìn)行性發(fā)生狹窄。BACH2相對(duì)量的相對(duì)下降，失去了對(duì)于冠心病的保護(hù)作用，保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧自由基毒性的作用降低。王智超等[12，13]研究者在探討了82例樣本量的冠心病患者的血清學(xué)指標(biāo)譜的變化過程中發(fā)現(xiàn)，RyR2在急性發(fā)病的冠心病患者中的短時(shí)間內(nèi)的波動(dòng)更為明顯，其表達(dá)濃度受到患者的病情嚴(yán)重程度及心肌細(xì)胞的損傷程度等的影響。冠心病患者心臟射血分?jǐn)?shù)的下降及NT-proBNP和CTnl等心肌酶譜的上升，提示心肌細(xì)胞膜的完整性損傷及心肌細(xì)胞收縮功能的不足，這主要考慮與冠心病患者的長期心臟供血不足及冠狀動(dòng)脈的病變影響有關(guān)。細(xì)胞炎癥因子是影響到冠心病患者臨床預(yù)后的重要指標(biāo)，IL-18、IL-6和hs-CRP等指標(biāo)的上升能夠影響到心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，增加心肌細(xì)胞的凋亡及壞死[14]，本次研究中相關(guān)炎癥因子的上升提示冠心病患者體內(nèi)往往存在不同程度的瀑布式炎癥反應(yīng)的激活。最后，本次研究發(fā)現(xiàn)RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞炎性因子的相關(guān)性較為明顯，一方面提示RyR2、BACH2等炎癥因子可以作為臨床上評(píng)估患者臨床預(yù)后的潛在指標(biāo)，同時(shí)也提示相關(guān)指標(biāo)可能通過影響到心肌細(xì)胞破壞或者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的激活，參與到病情進(jìn)展過程中，特別是其中關(guān)于RyR2、BACH2、ICTP與細(xì)胞炎癥因子相關(guān)性的分析研究，從機(jī)制上分析主要考慮與RyR2、BACH2、ICTP對(duì)于單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)了IL-6或者IL-10的分泌，增加了炎癥信號(hào)通路的激活作用有關(guān)[15]。

綜上所述，冠心病患者的RyR2相對(duì)表達(dá)量和ICTP水平較高，BACH2相對(duì)表達(dá)量較低，且與心功能、炎性細(xì)胞因子水平密切相關(guān)。