脈血康膠囊長期服用的療效及安全性評價

劉岐,王茜,陳文閣

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

水蛭為中藥名，出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂其能“逐惡血瘀血……破血瘕積聚”[1]。水蛭為水蛭科動物螞蟥Whitmania、水蛭Hirudo nipponica Whitman或柳葉螞蟥Whitmania acranutata Whitman的干燥全體。水蛭是其中唯一吸血水蛭?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，吸血水蛭中含有水蛭素，是現(xiàn)今世界上最強的天然直接凝血酶抑制劑。其通過與體內(nèi)的凝血酶直接結(jié)合發(fā)揮藥理作用，表現(xiàn)在：抑制凝血酶催化纖維蛋白原降解為纖維蛋白；抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放功能；抑制凝血酶誘導(dǎo)的血栓形成、擴大及固化。通過多條途徑達(dá)到抗凝抗栓改善循環(huán)作用。

脈血康膠囊(重慶多普泰制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10970056)是主要成分為水蛭(吸血類)的腸溶膠囊劑，每粒膠囊裝0.25 g，相當(dāng)于14個抗凝血酶活性單位。其有抗凝血、降低血小板聚集焦率和黏附率、降低血液黏度、提高纖溶活力、調(diào)血脂、延緩動脈硬化等作用。幾種常見的周圍血管疾病，如血栓閉塞性脈管炎(TAO)、動脈硬化閉塞癥(ASO)、Ⅱ型糖尿病足病(DAO)、深靜脈血栓形成(DVT)，主要病理生理變化往往體現(xiàn)在血液處于高黏、高凝、高聚狀態(tài)的血液流變學(xué)變化上。而周圍血管疾病主要癥狀是以疼痛和感覺異常為主，常見體征為瘀點、瘀斑、水腫、皮溫皮色改變、局部膨隆、壞疽、肢端缺血性改變、血管搏動異常等。

本次入選研究的周圍血管疾病病患其中醫(yī)辨證病機主要為氣滯血瘀[2]?！梆觥眲t不通，脈道瘀阻，不通則痛，從而形成疾病的惡性循環(huán)。脈血康膠囊的功效特點恰是破血逐瘀、通脈止通，正切合周圍血管疾病的病機，脈血康膠囊臨床應(yīng)用十幾年，其臨床療效及安全性已有較多研究報道，所以脈血康膠囊對于治療周圍血管疾病中辨證以血瘀、脈阻為主要證型的疾病不失為是一種較好的選擇。本研究旨在分析長期服用的療效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

觀察對象來源于2007年3月—2017年3月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院周圍血管病科門診的患者，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，均取得了所有入組患者的同意并簽署知情同意書。

作為研究對象入組的1 600例患者分別從血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病中以血瘀、脈阻為主要證型的患者中選取，本組研究1 600例患者，血栓閉塞性脈管炎400例，動脈硬化閉塞癥400例，Ⅱ型糖尿病足病400例，深靜脈血栓形成400例，其中男性850例，女性750例，年齡30～50歲，平均年齡41.5歲，病程2～6年，平均3.2年。根據(jù)治療及追蹤觀察(出院后繼續(xù)口服藥物治療)時間長短隨機分為4個階段(服藥8周、6個月、12個月、24個月)，每階段400例，觀察4組患者與服藥前血液流變學(xué)和肝功、腎功指標(biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。4組患者間性別、年齡、病程、肝功、腎功、凝血功能等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有入組患者均需符合以下要求：①入選患者均無高血壓、冠心病、腦梗死病史，未應(yīng)用過抗凝、抗栓、抗血小板藥物；②年齡范圍在30～50歲，病程在2～6年之間；③入院后檢測肝功、腎功，根據(jù)《診斷學(xué)》[3]肝功：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)5.00～40.00 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)8.00～40.00 U/L、堿性磷脂酶(alkaline phosephatase，ALP)40.00～150.00 U/L，腎功：血肌酐(serum creatinine，Scr)44～133 μmol/L,內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearancerate，Ccr)80～120 mL/min，肝功、腎功指標(biāo)均在正常范圍之內(nèi)；④能嚴(yán)格執(zhí)行按規(guī)定用藥時間范圍(服藥8周、6個月、12個月、24個月)服藥者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在50歲以上的老人和孕婦；②有出血傾向者；③未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響安全性和療效性判斷者。

1.2 治療方法

根據(jù)患者病史及癥狀、體征，給予低鹽低脂飲食(糖尿病患者予糖尿病飲食)，禁煙、酒；口服脈血康膠囊(規(guī)格：每粒0.25 g)3粒/次，3次/d口服，時間在8周至24個月不等(伴有高血脂、糖尿病患者均予相應(yīng)藥物治療，降脂治療使甘油三酯、膽固醇在正常范圍；血糖水平：空腹血糖8 mmol/L以下、餐后2 h血糖11 mmol/L以下，來保證血壓、血脂、血糖情況穩(wěn)定)。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于服藥前，服藥8周、6個月、12個月、24個月時評估患者血液流變學(xué)和肝功、腎功指標(biāo)變化及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及安全性評價

1.4.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

具體要求根據(jù)我國相關(guān)醫(yī)學(xué)治療標(biāo)準(zhǔn)判定，參照脈管專業(yè)委員會制定的診療標(biāo)準(zhǔn)評定[4]，通過把患者不同表現(xiàn)的癥狀、體征進(jìn)行等級劃分，根據(jù)治療后與治療前癥狀變化情況的比值記分。0.2分以下為治愈；0.2～0.7分為顯效；0.7～0.9分為有效；0.9～1分為無效?？傆行?顯效率+有效率。

1.4.2 安全性評價

對治療患者均檢測治療前、后血液流變學(xué)指標(biāo)：全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原含量。

用藥前后記錄安全性指標(biāo)：肝功、腎功，血常規(guī)、尿常規(guī)，詳細(xì)記錄用藥過程中的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 總體療效

患者服藥后顯效570例(35.63%)，有效1 005例(62.81%)，總有效率98.44%，無效25例(1.56%)，無效率1.56%。治療后總有效率98.44%，無效率1.56%，療效效果明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?？梢娒}血康膠囊治療血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病療效明顯。

2.1.2 TAO、ASO、DAO、LDVT療效比較

TAO總有效率99%；ASO總有效率97.75%；DAO總有效率97.75%；DVT總有效率99.25%。DVT較TAO、ASO、DAO3種疾病相比效果顯著(P<0.01)(見表1)。

表1 各服藥階段對于不同疾病的療效情況[n(%)]

2.2 肝功、腎功指標(biāo)比較

服藥后各階段肝功、腎功指標(biāo)較服藥前未見明顯異常變化，指標(biāo)情況橫向比較來看相對平穩(wěn)，同時檢測血常規(guī)、尿常規(guī)未見異常(見表2)。

表2 肝功能、腎功能指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)(見表3)

表3 藥物不良反應(yīng)情況[n(%)]

2.4 血液流變學(xué)指標(biāo)比較

患者血液流變學(xué)指標(biāo)在服藥8周后效果較服藥前指標(biāo)明顯改善(P<0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)意義,在服藥后6個月、12個月、24個月的血液流變學(xué)皆較服藥前明顯改善(P<0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表4)。

表4 血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較

3 討論

本研究對象選擇均為周圍血管疾病患者，選取了血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病中以血瘀、脈阻為主要證型的患者為評估對象，其療效效果明顯(P<0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢悦鞔_脈血康膠囊對于血瘀、脈阻型的血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病均有較好療效。根據(jù)1995年10月，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管病科專業(yè)委員會修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)，血栓閉塞性脈管炎血瘀型主要表現(xiàn)：氣滯血瘀癥狀，無炎癥表現(xiàn)?；贾悴孔霞t、暗紅或青紫，足趾或足底有瘀斑，患肢呈持續(xù)性固定性脹痛，活動時癥狀加重；動脈硬化閉塞癥脈絡(luò)血瘀型主要臨床表現(xiàn)：患肢涼麻感加重，持續(xù)性疼痛，夜間加重，間歇性跛行更甚。皮色呈紫暗或見紫褐斑，爪甲增厚不榮，肌肉漸瘦削；Ⅱ型糖尿病足病血瘀脈阻型主要表現(xiàn)：肢體疼痛，明顯怕冷，肢端有瘀斑，足部呈紫紅色；深靜脈血栓形成血瘀濕重型主要變現(xiàn)：患肢腫脹疼痛較重，皮色暗紅，淺靜脈擴張，活動后癥狀加重。以上幾種疾病癥狀皆表現(xiàn)為瘀血，疼痛。其主要病機為氣滯血瘀，所以其中心治療原則當(dāng)以活血化瘀為主[5-8]。恰脈血康膠囊的主要治則就是破血逐瘀，通脈止通?！巴▌t不痛”，脈道疏通，氣血運行，癥狀自然緩解，血瘀證候得以改善，達(dá)到治療效果。同時多篇文獻(xiàn)也有脈血康膠囊治療血瘀型周圍血管疾病的案例研究，較詳實的記錄了脈血康膠囊的療效性和較少的不良反應(yīng)發(fā)生情況。對于血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成幾種疾病治療上，一般治療以控制飲食，戒煙戒酒；非手術(shù)治療予降脂、祛聚、去纖和溶栓、抗凝治療。脈血康膠囊主要成分為水蛭。西醫(yī)藥理學(xué)研究表明：水蛭唾液腺中含有水蛭素,是具有抗凝、抗血栓功效多肽物質(zhì)，臨床上可廣泛用于治療各種血栓疾病，消除血管阻塞，使血細(xì)胞解聚，血栓消散，促進(jìn)微血管復(fù)通，改善微循環(huán)狀態(tài)目前已經(jīng)證實血瘀證的發(fā)生與血小板的聚集和凝血功能異常有密切關(guān)系，而且水蛭素能改善血液流變學(xué)和微循環(huán)[9-11]。動物實驗研究表明[12-13]，水蛭水煎醇沉液能夠明顯降低血瘀型模型動物全血黏度、血漿黏度。在研究中，從表1中可明顯看出DVT較TAO、ASO、DAO，3種疾病相比效果顯著(P<0.01)。Parent、Schiele通過研究證明[14]水蛭素對于已形成的深靜脈血栓形成也有治療作用，并且能有效地預(yù)防肺栓塞的發(fā)生，同時能降低出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率。從表3中可直觀看出，對于長期服用脈血康膠囊的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在消化道出血、皮膚黏膜自發(fā)性瘀斑、牙齦出血、腹脹、惡心、過敏反應(yīng)等反面，未見1例消化道出血患者，但有5例下腹部不適患者，研究數(shù)據(jù)未予體現(xiàn)，原因是5例患者均為年輕女性，同時在經(jīng)期期間出現(xiàn)下腹不適癥狀等不確定因素。服藥前后血液流變學(xué)指標(biāo)有顯著改善(見表4)，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白原含量有明顯改善，治療前、后各項指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。服藥前后研究對象肝功、腎功、血常規(guī)、尿常規(guī)未見明顯異常變化(見表2)。脈血康膠囊的主要活性成分為水蛭素，危成筠的研究報道表明[15]，水蛭素具有改善血液流變學(xué)，降脂、抗炎等作用，其通過降低血脂、降低尿蛋白，改善肝臟、腎臟微循環(huán)、增加肝、腎臟血液循環(huán)量、增加腎小球濾過率，從而達(dá)到保護肝、腎臟和改善肝、腎功能作用，從而更好的說明了該藥具有良好的安全效果。

綜上所述，合理安全劑量范圍內(nèi)服用脈血康膠囊對于血瘀脈阻型周圍血管疾病中血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成系列疾病的治療效果明顯，并且具備藥物副作用小、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)勢，值得進(jìn)行臨床應(yīng)用及推廣。