免疫增強劑胸腺五肽在重癥急性胰腺炎感染期治療中的作用

張劍 楊彥 劉顏

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是以胰腺彌漫性出血和組織壞死為特征的危重急腹癥，具有病情兇險、疾病進展快、病死率高的特點[1-2]。近年來隨著我國人民生活水平的提高，SAP發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[3]。在SAP病程中，以細胞因子為代表的多種免疫炎癥介質(zhì)的失控性“瀑布樣”釋放，導(dǎo)致機體的免疫功能紊亂[4-6]。有研究提示[7]，在SAP急性期Th1/Th2的平衡向Th1移動，細胞因子如白細胞介素1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α等亦大量增加，并發(fā)生瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)，使機體處于免疫過激狀態(tài)。而在SAP感染期，隨著SAP早期免疫過激時細胞因子的大量釋放，外周血淋巴細胞的不斷減少直至感染期數(shù)量明顯下降，最終導(dǎo)致免疫抑制。因此，SAP不同時期免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)不同狀態(tài)，SAP急性期呈現(xiàn)過激狀態(tài)，SAP感染期呈現(xiàn)抑制狀態(tài)[8]。

SAP非手術(shù)治療中的免疫治療目前無法明確是否收益，指南中也僅建議[1]：對于重癥病例，可選擇性使用免疫增強藥物。我院在SAP感染期加用胸腺五肽增強病人的免疫功能，糾正病人的免疫抑制狀態(tài)并觀察療效，筆者將2015年1月至2018年1月我院連續(xù)收治的97例SAP病人進行回顧性隊列研究，分析免疫增強劑胸腺五肽在SAP感染期中的治療效果，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

采用回顧性隊列研究方法，收集華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院近3年間連續(xù)收治并確診為SAP病人97例的臨床資料，其中男性54例，女性43例，年齡18～76歲，中位年齡45歲。病因包括：膽源性胰腺炎占53.6%(52/97)，酒精性胰腺炎占11.3%(11/97)，高脂血癥性胰腺炎占29.9%(29/97)，其他原因占5.1%(5/97)。合并癥情況：早期合并呼吸衰竭占42.3%(41/97)(改良Marshall評分[1]2～4分)，合并腎衰竭占27.8%(27/97)(改良Marshall評分2～4分)，合并感染性休克占16.5%(16/97)(改良Marshall評分2～3分)，同時合并呼吸衰竭、腎衰竭占7.2%(7/97)，同時合并呼吸衰竭、感染性休克占3.1%(3/97)，同時合并腎衰竭、感染性休克占2.1%(2/97)，同時合并呼吸、腎衰竭及感染性休克占1.1%(1/97)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組頒布的急性胰腺炎診治指南(2014版)中制定的治療方案，予以常規(guī)治療者設(shè)為對照組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上于SAP起病4周后加用胸腺五肽，10 mg，每天1次，肌肉注射，持續(xù)4周者設(shè)為胸腺五肽組。兩組病人在性別、年齡、SAP病因、起病4周后的生化指標和SAP并發(fā)癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究的病人及家屬治療前均簽署知情同意書。

二、納入標準和排除標準

納入標準：依據(jù)2012亞特蘭大診斷標準[9]，①病人出現(xiàn)急性上腹疼痛發(fā)作合并惡心、嘔吐等臨床癥狀，上腹部壓痛或者腹膜刺激征；②血淀粉酶、脂肪酶高于正常3倍以上；③通過B超、CT檢查能夠觀察到急性胰腺炎特征性改變；④合并呼吸和(或)腎衰竭和(或)感染性休克，持續(xù)時間>48 h。

排除標準：①輕癥急性胰腺炎；②一過性器官功能障礙≤48 h的中重癥急性胰腺炎；③重癥急性胰腺炎采取手術(shù)治療者。

表1 兩組病人起病4周時一般資料比較

注：*均采用改良Marshall評分

三、治療方法

對照組：開展常規(guī)治療，如抑酸、解痙止痛、抗感染、腸胃減壓、禁食、維持營養(yǎng)支持、水、電解質(zhì)平衡、抑制胰腺外分泌等。

胸腺五肽組：首先采取和對照組一樣的常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上加上胸腺五肽開展治療，使用劑量為10 mg/支的胸腺五肽，將其配到10 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液中進行肌肉注射，自起病4周后開始注射，每天1次，療程4周，4周后觀察療效。

四、治療效果評價標準

比較兩組改良的CT嚴重指數(shù)(MCTSI)評分[1]、白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、乳酸、C反應(yīng)蛋白(C reaction protein，CRP)、IL-6下降程度，以及并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等預(yù)后。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組病人治療效果比較

起病8周后，胸腺五肽組MCTSI評分為1.9±0.8，而對照組MCTSI評分為5.6±2.3，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；檢驗指標方面，CRP兩組分別為(6.2±0.9) mg/L、(7.2±1.3) mg/L，IL-6兩組分別為(15.0±7.9) ng/L、(4.5±1.3) ng/L，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，兩組在白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、乳酸等檢驗指標方面相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。(表2)

表2 兩組病人起病8周后治療效果比較

二、兩組病人預(yù)后比較

胸腺五肽組經(jīng)治療后，合并包裹性壞死發(fā)生率為14.6%(7/48)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)為27.1%(13/48)，多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)為20.8%(10/48)，腸漏為10.4%(5/48)，腹腔出血為2.1%(1/48)，見表3；對照組分別為28.6%(14/49)、40.8%(20/49)、34.7%(17/49)、20.4%(10/49)和8.2%(4/49)，兩組差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。此外，兩組在胰腺假性囊腫發(fā)生率及病死率方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表3 兩組病人預(yù)后比較[例(%)]

討 論

SAP屬于臨床常見的危重疾病，起病突然，病情進展迅速，大部分重癥病人預(yù)后不良，且并發(fā)癥較多，病死率高[2]。多項研究證實[10-11]，SAP感染期機體出現(xiàn)免疫功能低下，因此機體易感性增加。由于腸道屏障損害、腸道菌群移位等原因繼發(fā)局部及全身組織嚴重感染，常伴發(fā)MODS，是SAP病人死亡的高峰期。在SAP感染期針對免疫功能低下狀況進行干預(yù)，可阻斷疾病進程，促進病人恢復(fù)，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，對改善SAP預(yù)后有極大幫助。

研究表明[10,12-13]，SAP感染期病人IL-6再度釋放，趨化吸引更多的免疫細胞積聚于胰腺、肺及其他主要器官組織內(nèi)，造成CD4+淋巴細胞明顯減少，最終導(dǎo)致SAP感染期細胞免疫功能明顯減退。Xu等[14]研究證實，IL-6治療SAP能夠減少細菌移位至腸系膜淋巴結(jié)，并降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率，因此，SAP感染期病人可通過增強機體的免疫功能來抑制SAP繼發(fā)感染。此外，動物實驗[15]亦證實，重癥胰腺炎大鼠由于免疫細胞和炎癥因子的消耗，CD4+T細胞計數(shù)減少，急性期出現(xiàn)免疫應(yīng)答異常，感染期表現(xiàn)為免疫低下，注射胸腺五肽后CD4+T細胞計數(shù)水平明顯上升，大鼠的細胞免疫功能得以恢復(fù)。因此，免疫增強劑有助于SAP的預(yù)后[16]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，胸腺五肽組病人IL-6升高，而CRP和MCTSI評分下降，并且在并發(fā)癥方面，諸如：包裹性壞死、ARDS、MODS、腸漏、腹腔出血等的發(fā)生率均有所下降，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而兩組病人在病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示胸腺五肽可促進IL-6的分泌，在SAP感染期的治療上具有積極的促進作用。

目前用于治療SAP的免疫增強劑主要為胸腺五肽，由五種氨基酸組成的一個五肽片段，是胸腺中具有激素樣功能的提取物，在臨床上應(yīng)用已日益廣泛，具有抗衰老、抗腫瘤、抗感染、輔助治療自身免疫疾病、艾滋病以及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能等作用，胸腺五肽與細胞免疫密切相關(guān)，增強循環(huán)血液中成熟T淋巴細胞的功能[17]。在SAP感染期，胸腺五肽選擇性地誘導(dǎo)T細胞分化為Th1型CD4+T細胞[18-19]，導(dǎo)致CD4+T細胞計數(shù)上升，包括IL-6在內(nèi)的細胞因子分泌增多，從而糾正病人機體的免疫抑制狀態(tài)，提高機體免疫力、控制感染，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，促進病人恢復(fù)。

目前，對于SAP免疫治療的指征和時機尚未形成統(tǒng)一共識，還有待進一步探索。本文通過回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用胸腺五肽治療SAP療效較好、安全，無明顯不良反應(yīng)產(chǎn)生，可以較早地緩解病人臨床癥狀，促進各項指標較早地恢復(fù)正常，降低并發(fā)癥，對病人預(yù)后具有積極的促進作用。