凍干風(fēng)險如何把控全自動進出料系統(tǒng)在凍干制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

趙美英

摘 要：冷凍干燥技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，是一門綜合性很強的技術(shù)。本文對冷凍干燥技術(shù)過程和影響凍干的因素進行了簡單的介紹，同時也對傳統(tǒng)凍干機在自動進出料系統(tǒng)存在的問題等進行了必要的分析，同時對系統(tǒng)原理和特點也進行了講解，最后探討了凍干劑的選擇以及凍干生產(chǎn)在自動進出料系統(tǒng)的應(yīng)用以便獲得更好的產(chǎn)品。

關(guān)鍵詞：凍干；全自動進出料系統(tǒng)；凍干制劑

凍干粉作為一種非常重要的注射劑劑型正在被越來越多地應(yīng)用。無菌潔凈室是藥品制造過程中防止藥品污染的一個非常重要的區(qū)域，在傳統(tǒng)凍干粉針生產(chǎn)中，無菌核心區(qū)域身穿無菌服的操作人員與藥品直接接觸，因此操作人員便成為了藥品的主要污染源。如何控制人員對藥品的污染成為一個亟待解決的問題。在凍干粉針生產(chǎn)中，為了更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量及更好地控制風(fēng)險，更多地借助于自動進出料系統(tǒng)和隔離裝置，一方面保護產(chǎn)品的無菌性，另外一方面相對于有毒產(chǎn)品來講，對操作人員也是一種安全保護。

1 凍干技術(shù)過程和影響因素

真空冷凍干燥包括預(yù)凍、升華干燥和解析干燥三個階段。每個階段的技術(shù)因素對凍干過程和產(chǎn)品質(zhì)量都會產(chǎn)生重要影響。①預(yù)凍階段的影響因素有配方，凍結(jié)速率，凍結(jié)方式和凍結(jié)時間等。以配方為例，固體含量較少時，成品機械性能較差，容易出現(xiàn)成品塌陷，外觀成型不合格。固體含量較多時，除會影響藥液配制過程外，也同樣會對成品的外觀產(chǎn)生影響，如萎縮；②升華干燥階段的影響因素有升華溫度，升華速率和加熱方式。以升華溫度為例，要求其接近共熔點溫度，但又不能超過共熔點溫度。如果低于共熔點溫度，則升華的速率降低，升華階段的時間會延長。如果升華溫度高于共熔點溫度，則成品就會發(fā)生萎縮，顏色加深和溶解困難等現(xiàn)象；③解析干燥階段涉及干燥程度的判斷和后續(xù)處理。一般情況下，約有10%的結(jié)合水需要在這一過程中升華，但是與升華干燥過程不同，結(jié)合水的解析需要足夠高的能量，因此需要足夠高且在崩解溫度以下和使物料內(nèi)外具有大蒸汽壓差的高真空。當關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的真空閥，箱內(nèi)壓力在1 min內(nèi)上升小于1 kPa，表明凍干可以結(jié)束了（此時殘留水分約在1-2%之間）。凍干結(jié)束后，應(yīng)在出箱前將干燥的氮氣或惰性氣體充入箱內(nèi)，再迅速封口或加塞，避免吸潮。

2 傳統(tǒng)凍干機在自動進出料系統(tǒng)存在的問題

傳統(tǒng)凍干機的進出料方式主要如下：在完成了半加塞灌裝以后，在A級層流的保護下，來人工進行裝盤，逐盤轉(zhuǎn)移到層流車內(nèi)，接著在通過人工的方式將層流車推到凍干機前，并把車內(nèi)的這些盤子逐盤搬到凍干機的層板上，這一流程內(nèi)容為進料方式，其出料方式和進料方式相反，在此筆者就不再進行詳細地闡述。盡管該方法在層流保護下可實現(xiàn)無安全密封狀態(tài)產(chǎn)品的操作與轉(zhuǎn)運，但同時也存在著較多的問題，其主要表現(xiàn)在以下兩個方面：①在操作或者轉(zhuǎn)運過程中，所需的操作人員較多，且流動性也較高，出現(xiàn)交叉污染的幾率較大，同時還難以滿足B級區(qū)域的動態(tài)標準。當層流車推到B級區(qū)域后，就會大量地吸收B級潔凈風(fēng)流，容易對B級層流造成影響和干擾；②在進行人工轉(zhuǎn)移時，不同工序的工作人員均直接進入到A級區(qū)域，而這也使得該區(qū)域的容易受到污染。采取人工的方式來進行進出料的轉(zhuǎn)運，會對部分藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，容易造成藥品的成分發(fā)生變化，甚者還會出現(xiàn)變質(zhì)等問題。同時還使得人和藥品之間的接觸幾率增高，當人們在接觸一些敏感性藥品時，很容易對人體造成危害。此外，其勞動的操作強度較大，使得其工作效率得不到提高。

3 凍干劑的選擇以及凍干生產(chǎn)在自動進出料系統(tǒng)的應(yīng)用

冷凍干燥過程具有低溫低壓和水分含量低的特性，使其在生物制藥等許多領(lǐng)域被廣泛使用。但是，整個冷凍干燥過程中產(chǎn)生的多種應(yīng)力會造成細胞的損傷甚至死亡。因此如何保持生物類制劑凍干前后的活性和穩(wěn)定性，已成為該類藥物制劑生產(chǎn)過程中的重要課題。

在凍干保護劑的選擇方面，需要考慮以下幾個點：①單一保護劑成分的保護效果有限，不能對生物類制劑起到應(yīng)有的保護，因此需要將幾種保護作用不同的保護劑按照一定比例配制成復(fù)合配方；②為了使凍干后的產(chǎn)品能具有較理想的外形，復(fù)合配方中應(yīng)含有一定量的賦形劑，如蔗糖；出于長期運輸儲存的考慮，應(yīng)添加適量抗氧化劑。對于pH變化較為敏感性的細菌，還需要添加磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑，使制品的pH保持在該菌最適合的范圍內(nèi)；③保護劑復(fù)合配方中的總固體含量會影響凍冷凍干燥過程。如果固體質(zhì)量分數(shù)低于2%，由于缺少骨架支撐，會造成凍干藥品結(jié)構(gòu)的機械性能不穩(wěn)定；當配方中固體質(zhì)量分數(shù)超過10%時，干燥過程中去除水分的阻力增大，增加了制品凍干的難度。

4 結(jié)語

總之，通過對傳統(tǒng)凍干機在進出料時所存在的問題進行了分析和研究，并在此基礎(chǔ)上對可分離式凍干機自動進出料系統(tǒng)進行了詳細地闡述，著重探討了其構(gòu)成、原理以及特點等，通過上述內(nèi)容的闡述可以得知，在A級層流的保護下，該系統(tǒng)可自動進行物料的輸入，有效避免了人和藥品之間的接觸，防止因人為的干預(yù)對產(chǎn)品造成影響，可實現(xiàn)無菌生產(chǎn)，提高其生產(chǎn)質(zhì)量與效率，在確保其產(chǎn)品無菌的情況下，具有實用性強且性價比高等特點。

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