急性重癥胰腺炎相關(guān)肝損傷的研究

王大壯 王占春

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是肝膽外科的一種常見疾病，主要的發(fā)病機(jī)制是由多種病因引起胰酶的異常激活，出現(xiàn)胰腺局部的炎癥反應(yīng)，病情較重時(shí)還可繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS），并伴有持續(xù)的肝臟、肺、腎臟等多器官的損傷。可分為：輕癥、中重癥與重癥急性胰腺炎，胰腺出血和壞死為重癥急性胰腺炎（SAP）的主要特征，早期病死率高，并持續(xù)伴有多器官衰竭，胰腺炎的高病死率通常是由于多器管衰竭的同時(shí)產(chǎn)生了不可逆的感染^[1]。急性重癥胰腺炎時(shí)合并有肝臟的損傷主要表現(xiàn)為肝臟轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶及白蛋白的異常^[2]。肝損傷在由AP引起的并發(fā)癥中較為常見，AP的嚴(yán)重程度通常與肝臟損傷發(fā)生率及肝細(xì)胞的受損程度呈正相關(guān)^[3]。研究和掌握急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病機(jī)制，可對(duì)急性胰腺炎的診斷、治療和預(yù)后有所幫助。本文著重從以下幾個(gè)方面來闡述急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病機(jī)制。

1 解剖學(xué)基礎(chǔ)

胰腺與肝臟、膽囊的解剖關(guān)系為急性胰腺炎肝損傷的發(fā)生提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)，膽總管與胰管共同開口于十二指腸大乳頭。胰腺的血液首先經(jīng)過門靜脈回流入肝，在急性胰腺炎發(fā)病過程中所釋放的大量炎性因子、內(nèi)毒素和胰酶等均可通過門靜脈回流進(jìn)入肝臟，對(duì)肝臟造成損傷。相比其他的臟器，肝臟與胰腺緊密相鄰，而且胰體通常靠近肝左葉，因此在急性胰腺炎時(shí)所產(chǎn)生的相關(guān)炎性滲出物等可通過肝十二指腸韌帶或胃肝韌帶向肝門部擴(kuò)散，進(jìn)而導(dǎo)致肝左葉的損傷^[4]。當(dāng)AP發(fā)病時(shí)的胰腺水腫會(huì)引起膽道的梗阻，導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力升高，造成膽紅素、膽汁等物質(zhì)排出障礙，進(jìn)而使得肝內(nèi)膽紅素淤積，這些物質(zhì)可侵蝕肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞出現(xiàn)代謝紊亂，繼而造成肝細(xì)胞的變性及壞死^[5、6]。

2 細(xì)胞因子

在急性胰腺炎進(jìn)展過程中，胰腺組織中的炎癥細(xì)胞可以產(chǎn)生并釋放大量的炎癥因子，炎癥介質(zhì)在急性胰腺炎及其引起的多器官功能障礙綜合征中起著關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致急性胰腺炎死亡的主要原因^[7]。肝竇中的Kupffer細(xì)胞是人體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞群，Kupffer細(xì)胞活化后可以分泌多種細(xì)胞因子，例如IL-1、IL-6、TNF-ɑ等^[8];這些炎癥因子可經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)肝臟直接引起肝臟的損傷，并進(jìn)一步到達(dá)全身引起SIRS。急性胰腺炎時(shí)產(chǎn)生的大量炎癥因子經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝臟后不僅僅直接造成肝細(xì)胞的損傷， 還可以激活肝竇內(nèi)的Kupffer細(xì)胞， Kupffer細(xì)胞經(jīng)過多種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來活化 NF-κB，并進(jìn)一步造成TNF-α、Fas-L、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子分泌的增多，來引起肝臟細(xì)胞的凋亡與壞死^[9]。NF-κB是一種主要的基因轉(zhuǎn)錄因子，它可以促進(jìn)多種炎癥因子相關(guān)基因的表達(dá)。Murr等^[10]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在SAP時(shí)肝臟中Kupffer細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活性顯著提升，并且可引起組織內(nèi)大量炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而造成肝臟的損傷。馬增翼等^[11]通過建立小鼠的AP模型觀察到AP組肝臟組織中 NF-κB表達(dá)明顯升高，在12h時(shí)達(dá)到高峰，進(jìn)而說明肝臟組織中的NF-κB在AP時(shí)被活化，同時(shí)參與并且加重了AP時(shí)肝損傷的進(jìn)程。石力^[12]等通過誘導(dǎo)大鼠急性胰腺炎發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)后的 3 ～ 6 h時(shí) NF-κB 出現(xiàn)了顯著活化，同時(shí)， TNF-αmRNA 表達(dá)在3 -24 h時(shí)出現(xiàn)明顯升高并在誘導(dǎo)后的6 h達(dá)到高峰 ，與 NF-κB的活化高峰相比有所滯后，同時(shí)血漿ALT也顯著升高;但是在應(yīng)用了NF-κB 抑制劑的對(duì)照組中， NF-κB的活化程度下降，并且TNF-α mRNA的表達(dá)及血漿ALT的水平也顯著下降。由此可以得出結(jié)論在急性胰腺炎時(shí)， 肝臟中 NF-κB的活化增加并且促進(jìn)TNF-α mRNA的表達(dá)產(chǎn)生大量的TNF-α，進(jìn)一步造成了肝臟的損傷。Fgl2凝血酶原酶是一種可以直接激活凝血酶原的凝血因子，葉曉華等^[13]]發(fā)現(xiàn)在相關(guān)炎癥因子的調(diào)控下fgl2表達(dá)上調(diào)進(jìn)一步造成肝臟微血栓的發(fā)生，從而引發(fā)肝細(xì)胞的缺氧來促進(jìn)肝損傷的發(fā)生與發(fā)展。

3 胰腺炎相關(guān)性腹水

重癥急性胰腺炎時(shí)體內(nèi)異常激活的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可以產(chǎn)生大量的胰腺炎相關(guān)性腹水（PAAF），其中所含有的許多炎性細(xì)胞因子影響著急性胰腺炎的進(jìn)展^[14]。Ueda 等 ^{[15、16]}通過給健康的大鼠腹腔內(nèi)注射PAAF來誘導(dǎo)肝細(xì)胞損害，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝細(xì)胞損害的主要物質(zhì)是PAA F中的血紅蛋白，并且發(fā)現(xiàn)PAAF中的血紅蛋白有線粒體毒性，可以通過干擾線粒體的呼吸功能來造成肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂和能量代謝失衡。同時(shí)國(guó)內(nèi)也有研究證實(shí)，PAAF所致的胰腺損傷與急性壞死性胰腺炎所致的胰腺損傷有顯著性差異，并且還可以導(dǎo)致正常大鼠肝功能的異常;PAAF還可以通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡而引起肝損傷^[17]。

4 細(xì)胞凋亡

肝細(xì)胞凋亡的增多也是SAP時(shí)發(fā)生肝臟損傷的主要表現(xiàn)之一。Fas及其配體FasL是近年來研究得較為深入的一組與細(xì)胞凋亡相關(guān)的膜表面分子，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡在急性胰腺炎相關(guān)性肝損傷的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，當(dāng)急性胰腺炎發(fā)生時(shí)通過激活Kupffer細(xì)胞造成FAS及FASL的表達(dá)，進(jìn)而引起肝內(nèi)促細(xì)胞凋亡通 路的上調(diào)，最終造成了肝細(xì)胞的損傷和凋亡^[18].Hori等發(fā)現(xiàn)在脫氧膽酸鈉誘導(dǎo)的胰腺炎模型中，巨噬細(xì)胞通過凋亡的方式參與了胰腺炎所致的肝細(xì)胞損傷，而巨噬細(xì)胞源性TGF-β1是誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的主要因素之一^[19].還有其他研究證實(shí)胰腺炎相關(guān)腹水通過激活p38-MAPK和caspase-3依賴的促凋亡途徑，誘導(dǎo)肝損傷和肝細(xì)胞凋亡^[20].

5 微循環(huán)障礙

胰腺微循環(huán)障礙是AP的主要病因之一，并且可以使急性水腫型胰腺炎（AEP）迅速發(fā)展為急性壞死型胰腺炎（ANP）。SAP屬于全身性病變，在胰腺炎病程進(jìn)展過程中的微循障礙并不僅僅局限于胰腺本身。某些胰腺外的臟器如肝、肺、腎、胃腸道等均可受累^[21]。Foitzik^[22]等人發(fā)現(xiàn)，在SAP動(dòng)物模型中，胰腺炎早期即可出現(xiàn)肝臟微循環(huán)障礙，這不僅影響毛細(xì)血管血流，而且還可以改變毛細(xì)血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞功能;因此可以認(rèn)為微循環(huán)障礙可能與MODS的發(fā)生有關(guān)。

6 胰酶

胰酶的異常激活是胰腺炎的主要病因，活化的胰蛋白酶會(huì)破壞胰腺本身，肝臟是第一個(gè)接受胰腺靜脈血回流的器官因此胰蛋白酶濃度最高可直接造成肝臟本身的損害^[23]。Jaffray 等^[24]發(fā)現(xiàn)將肝臟暴露于胰彈性蛋白酶可導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷，與重癥AP時(shí)的情況相同，體外數(shù)據(jù)表明彈性蛋白酶是通過直接激活全身炎癥細(xì)胞將胰腺炎癥傳播到全身性疾病的主要因素。Hietaranta等^[25]研究發(fā)現(xiàn)，胰彈性蛋白酶能夠激活體外培養(yǎng)基中人類髓樣細(xì)胞的NF-κB，還能誘導(dǎo)TNF-α的分泌以及上調(diào)THP-1細(xì)胞中的CD11b的表達(dá)，NF-κB抑制劑能有效地預(yù)防彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α釋放。

急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜的多因素共同參與的過程，胰腺與肝臟特殊的解剖關(guān)系、細(xì)胞因子、胰腺炎相關(guān)性腹水、微循環(huán)障礙、肝細(xì)胞凋亡、異常激活的胰酶等都是導(dǎo)致其發(fā)生發(fā)展的重要因素。急性胰腺炎合并肝損傷在胰腺炎的早期即可出現(xiàn)，如不及時(shí)控制會(huì)導(dǎo)致肝臟功能異常進(jìn)而引發(fā)肝臟衰竭。當(dāng)肝臟的解毒能力、調(diào)節(jié)微循環(huán)能力、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝能力下降后也可以引發(fā)其他遠(yuǎn)處臟器如肺、腎等的損傷。目前針對(duì)胰腺炎肝損傷的研究仍不夠深入，沒有特異性針對(duì)肝臟損傷的因素。隨著對(duì)胰腺炎治療研究進(jìn)展的深入，進(jìn)一步完善現(xiàn)有的治療體系，明確肝損傷的特異性機(jī)制會(huì)對(duì)胰腺炎的治療及早期預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。

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