腸道菌群與非酒精性脂肪肝關(guān)系的研究進展

馮賀強 張彩紅

摘 要： 近年來非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率不斷增加，雖然屬于慢性肝病，但是患者有發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險，為臨床治療帶來了很多難題。本文綜述非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制，分析腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的因果關(guān)系，尋求潛在有效的新型治療方案。

關(guān)鍵詞：腸道菌群；非酒精性脂肪性肝??；機制

中圖分類號：R575.5 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.015

文章編號：1006-1959（2018）12-0047-04

Abstract：In recent years，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease has been increasing.Although it is a chronic liver disease， patients have a risk of developing cirrhosis，which brings many problems for clinical treatment.This article reviews the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease，analyzes the causal relationship between intestinal flora and nonalcoholic fatty liver disease，and seeks potentially effective new treatment options.

Key words：Intestinal flora；Nonalcoholic fatty liver disease；Mechanism

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種非過量飲酒引起的類酒精性肝病的臨床綜合征，嚴重的可以發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。有研究表明[1]，近6年NAFLD患病率升高了近一倍，促進了NAFLD的機制復(fù)雜。許多研究表明，腸道菌群與其關(guān)系密切[2]。本文目的在于通過綜述腸道菌群NAFLD的關(guān)系，闡述發(fā)病機制，便于對疾病更好地防治。

1主要發(fā)病機制

NAFLD的確切發(fā)病機制目前還不是很清楚，與其相關(guān)的因素眾多。大多數(shù)學(xué)者認為發(fā)病機制相關(guān)因素有：免疫激活、炎癥反應(yīng)、干擾膽汁酸代謝、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等[3]。當前主要被關(guān)注的理論是二次打擊和腸肝軸兩種。

1998年Day和James提出“二次打擊”學(xué)說[4]。在二次打擊理論中，NAFLD的發(fā)病步驟分為兩步：第一次打擊指在胰島素抵抗作用下產(chǎn)生大量游離的脂肪酸，同時肝臟對脂肪酸的氧化能力下調(diào)，導(dǎo)致脂肪沉積在肝臟內(nèi)。第二次打擊指細菌、TNF-α、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細胞因子產(chǎn)生等都會對肝細胞造成持續(xù)性損傷。2008年，又有學(xué)者提出“三次打擊”學(xué)說[5]。學(xué)說認為在二次打擊后，因肝細胞凋亡壞死并缺乏修復(fù)，使化學(xué)趨化因子的產(chǎn)生增加，產(chǎn)生更多的免疫細胞。

另一種機制是腸肝軸理論。研究發(fā)現(xiàn)[6]，一旦腸黏膜屏障受損，腸道菌群及代謝物會轉(zhuǎn)移到肝臟并引發(fā)相應(yīng)的炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)反應(yīng)，破壞腸道屏障、菌群比例失衡、腸道菌群過度繁殖，這一系列的過程將導(dǎo)致NAFLD的發(fā)展與形成[7]。肝臟的內(nèi)皮系統(tǒng)需要適當?shù)膬?nèi)毒素來使其保持激活狀態(tài)，但過量內(nèi)毒素則產(chǎn)生肝臟損傷。當腸內(nèi)菌群失調(diào)打破腸黏膜屏障，過量的內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移到肝臟造成免疫失控。內(nèi)毒素還可通過門靜脈的回流，移位到肝臟對其造成再次傷害。內(nèi)毒素可激活星狀細胞分泌細胞因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細胞因子級聯(lián)反應(yīng)，肝臟損傷不斷加重。肝臟細胞因子多數(shù)通過腸肝軸循環(huán)損害腸道，只有少數(shù)是通過全身血液循環(huán)[8]。無論是單純性脂肪肝或NAFLD，均可通過腸肝軸協(xié)同作用，引起系統(tǒng)性代謝炎癥改變[9]。

2腸道菌群的構(gòu)成及生理作用

通過16SrRNA測序方法，在一個成年人的腸道內(nèi)可以有1000多種微生物種類，主要以厚壁菌門和擬桿菌門為優(yōu)勢。且隨著人體的生長及發(fā)育成熟，腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生時間及空間特異性[10]。腸道菌群總的基因組數(shù)量是人類基因組的150倍，其中99%以上來自細菌[11]。在人類長久的進化歷程中，腸道微生物已經(jīng)與人類形成互惠互利的關(guān)系。人類給其提供充足的養(yǎng)分，微生物則具有調(diào)節(jié)免疫、吸收及修復(fù)腸粘膜上皮等諸多功能。有些微生物還能直接影響脂代謝和調(diào)控脂肪儲存相關(guān)基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)[12]，健康人和NAFLD患者的糞便比較，兩者具有不同的菌群構(gòu)成。NAFLD與腸道菌群的聯(lián)系值得認真研究。

3腸道菌群對NAFLD的作用

3.1腸道菌群與肥胖 肥胖與大多數(shù)代謝性疾病有相關(guān)性，其促進肥胖及其代謝的機制主要包括：①能夠影響脂肪的能量代謝，造成宿主脂肪的增加[13]。②禁食誘導(dǎo)脂肪因子（fasting induced adipose factor，F(xiàn)iaf）基因主要負責(zé)編碼脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）抑制因子。LPL可以促進脂質(zhì)沉積，F(xiàn)iaf通過抑制LPL而抑制甘油三酯循環(huán)。有動物研究證明腸道菌群調(diào)控可調(diào)控Fiaf[14]。例如腸桿菌的增加可以抑制Fiaf的表達，使LPL表達增強，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積。③腸道菌群代謝產(chǎn)物乙醇通過門靜脈入肝臟，引起肝細胞的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化[15]。④可通過促進fas和acc兩個脂肪合成基因，及增強調(diào)節(jié)蛋白和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白基因的表達，導(dǎo)致三酰甘油在肝臟聚集增多[16]。

3.2腸道菌群與IR 有研究認為[17]，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生和發(fā)展中的重要機制，具有肝細胞脂毒性及啟動肝細胞的炎癥反應(yīng)。NAFLD在胰島素抵抗作用下，導(dǎo)致糖代謝紊亂。脂多糖（lipopoly-saccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分，該物質(zhì)可通過Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）的信號通路激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多種物質(zhì)的基因表達上調(diào)，包括TNF-α和IL-6等多種細胞因子、誘生性一氧化氮合酶、細胞核因子等，最終誘發(fā)IR[18]。研究表明[19]，高脂飲食誘導(dǎo)或攜帶肥胖基因的小鼠模型通過抗菌藥物治療，其腸道菌群構(gòu)成發(fā)生變化并促進一些有益的代謝，如改善IR、糖耐量，減輕其體質(zhì)量和炎癥反應(yīng)。因此，腸道菌群的失衡有可以產(chǎn)生IR，調(diào)節(jié)腸道菌群又可改善胰島素敏感性，兩者互相影響。

3.3腸道菌群與膽汁酸代謝 膽汁酸的主要功能包括：促進脂質(zhì)和脂溶性維生素的吸收，維持體內(nèi)膽固醇水平相對穩(wěn)定。同時還能調(diào)節(jié)微生物的生長和抑制移位，對維系腸粘膜功能有很大的作用。膽汁酸能與FXR，G蛋白偶聯(lián)受體5（G protein coupled receptor 5，TGR5）等結(jié)合，激活多種信號傳導(dǎo)途徑。FXR可以保持體內(nèi)膽固醇和甘油三酯平衡，缺少FXR基因可造成膽汁酸和甘油三酯的明顯增加[20]。TGR5能夠促進脂肪耗能產(chǎn)熱[21]，當膽汁酸代謝異常時，對NAFLD的發(fā)生、發(fā)展起到了促進作用[22]。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有減輕肥胖動物體質(zhì)量，降低血液甘油三酯和膽固醇的功能，同時對脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）肝組織炎癥程度有顯著改善作用[23]。膽汁酸可以激活腸道FXR促使神經(jīng)酰胺合成及分泌，同時抑制GLP-1，導(dǎo)致糖代謝的紊亂[24]。腸道菌群通過肝腸循干擾膽汁酸的代謝，還可通過影響膽鹽的合成進而影響膽汁酸代謝。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[25]，腸道菌群通過對腸道中FXR的作用對肝臟中膽汁酸的代謝進行調(diào)節(jié)。氧化三甲（TMAO）通過對膽汁酸的調(diào)節(jié)，影響到膽固醇和脂質(zhì)代謝[26]。Gao等[27]研究表明，TMAO可阻斷肝胰島素信號通路，促進脂肪肝的發(fā)生。有關(guān)研究證實[28]，食物在腸道放線菌的作用下可增加TMAO的生成?？傊?，腸道菌群通過直接或間接作用干擾著膽汁酸的代謝。

3.4腸道菌群與內(nèi)毒素 過量的內(nèi)毒素可以破壞腸道的粘膜使其通透性增加，造成血液中其濃度的升高。有學(xué)者研究表明[29]，NAFLD患者的血液LPS水平較健康人群顯著升高。主要機制是腸道菌群增長過度、小腸黏膜通透性增加及肝內(nèi)內(nèi)毒素受體ILR-4聚集[30]。Henao-Mejia等[31]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群改變引起的腸黏膜通透性增加及內(nèi)毒素血癥，能夠促進大鼠NASH的發(fā)展。小腸內(nèi)腸道菌群過度增長會產(chǎn)生過量的內(nèi)毒素，從而引起內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素對腸黏膜的再次損害過程是個循環(huán)加劇的過程。同時可引起炎癥反應(yīng)、細胞因子的產(chǎn)生、IR、增加能量攝入等。在動物NASH模型中，通過內(nèi)毒素刺激可呈現(xiàn)典型的NASH病理改變、內(nèi)毒素血癥、TLR的高表達[32]。

3.5腸道菌群與內(nèi)源性乙醇 NAFLD與乙醇攝入無關(guān)，但內(nèi)源性的乙醇可以促進NAFLD的發(fā)展。NAFLD合并炎癥及纖維化即被稱為NASH，它是NAFLD進展為肝硬化或肝癌等階段的必經(jīng)之路。Lixin Zhu等[33]研究指出，NASH患者與肥胖患者的腸道菌群在門、綱、屬等級上無顯著差異，僅變形桿菌、大腸埃希菌有顯著差異。大腸埃希菌通過發(fā)酵作用產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇，還可增強乙醇代謝相關(guān)酶的表達。研究表明[34]，肥胖患者與消瘦人群比較，血液乙醇濃度明顯增高，推測與NASH的發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[35]，NASH患者乙醇代謝酶的表達明顯增強，相繼引起乙醛濃度的增加。乙醇的代謝物乙醛、過氧化物等可以活化Kupffer細胞，引起氧化應(yīng)激和細胞因子的炎癥反應(yīng)，促進了NAFLD的發(fā)生[36]。

綜上所述，NAFLD的發(fā)病機制是相當復(fù)雜的，是多種調(diào)節(jié)通路失調(diào)的系統(tǒng)性疾病，需要從多個方向進行研究，包括機體能量攝入、內(nèi)源性乙醇、IR、內(nèi)毒素血癥、脂肪毒、炎癥反應(yīng)等。各種研究證明腸道菌群的變化與NAFLD密切關(guān)聯(lián)，而且兩者相互作用，呈惡性循環(huán)。同時說明益生元、益生菌、糞菌移植等療法可能成為未來治療的方案，為臨床提供了更多的選擇方向。

參考文獻：

[1]Wu J，Xu H，Wang C，et al.The 6-year changes of epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease among general population of northeastern in China[J].Hepatol Int，2017（11）：S562.

[2]肖麗，楊玲.腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（4）：774-779.

[3]Blaut M.Gut microbiota and energy balance：role in obesity[J].Proc Nutr Soc，2015，74（3）：227-234.

[4]Day CP，James OF.Steatohepatitis：a tale of two"hits"[J].Gastroenterology，1998，114（4）：842-845.

[5]Jou J，Choi SS，Diehl AM.Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Dis，2008，28（4）：370-379.

[6]廉曉曉，郭曉霞.腸-肝軸學(xué)說的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2017，27（4）：251-254.

[7]Paolella G，Mandato C，Pierri L，et al.Gut liver axis and probioties：their role in non-alcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol，2014，20（42）：15518-15531.

[8]王全楚，步子恒.腸肝軸的現(xiàn)代概念及其在肝臟疾病中的作用[J].胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志，2015，24（9）：1155-1158.

[9]Ratziu V，Goodman Z，Sanyal A.Current efforts and trends in the treatment of NASH[J].J Hepatol，2015，62（1 Suppl）：S65-S75.

[10]Hollister EB，Gao C，Versalovic J.Compositional and functional features of the gastrointestinal microbiome and their effects on human health[J].Gastroenterology，2014，146（6）：1449-1458.

[11]Lozupone CA，Stombaugh JI，Gordon JI，et al.Diversity，stability and resilience of the human gut microbiota[J].Nature，2012，489（7415）：220-230.

[12]Shen F，Zheng RD，Sun X，et al.Gut microbiota structure in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Hepatol Int，2017（11）：S252.

[13]Abu-Shanab A，Quigley EMM.The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease[J].Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology，2010，7（12）：691-701.

[14]Camp JG，Jazwa AL，Trent CM，et al.Introniccis-regulatory modules mediate tissue-Specific and microbial control of angptl4 fiaf transcription[J].PLoS geneties，2012，8（3）：e1002585.

[15]Schnabl B，Brenner DA.Interactions between the intestinal microbeome and liver diseases [J].Gastroenterology，2014，146（6）：1513-1524.

[16]Backhed F，Manchester JK，Semenkovich CF，et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2007，104（3）：979-984.

[17]Nascimbeni F，Pais R，Bellen-tani S，et al.From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines[J].J Hepatol，2013，59（4）：859-871.

[18]Caricill AM，Saad MJ.The role of gut microbiota on insulin resistance[J].Nutrients，2013，5（3）：829-851.

[19]Cani PD，Bibiloni R，Knauf C，et al.Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-indnced obesity and diabetes in mice[J].Diabetes，2008，57（6）：1470-1481.

[20]Trauner M，Claudel T，F(xiàn)ickert P，et al.Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism[J].Dig Dis，2010，28（1）：220-224.

[21]Broeders EP，Nascimento EB，Havekes B，et al.The bile acid chenodeoxycholic acid increases human brown adipose tissue activity[J].Cell Metab，2015，22（3）：418-426.

[22]Fuchs C，Claudel T，Trauner M.Bile acid-nlediated control of liver triglycerides[J].Semin Liver Dis，2013，33（4）：330-342.

[23]Lu W，Wang C，Luo X，et al.PB-718，a dual GLP-1 glucagon receptor agonist demonstrates superior weight loss effect and ameliorates nonalcoholic steatohepatitis（NASH）in animal models[J].Hepatol Int，2017（11）：S958.

[24]Degirolamo C，Modica S，Vacca M，et al.Prevention of spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor- null mice by intestinal- specific farnesoid X receptor reactivation[J].Hepatology，2015，61（1）：161-170.

[25]Sayin S，Wahlstrom A，F(xiàn)elin J，et al.Gutmicrobiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholicacid，a naturally occurring FXR antagonist[J].Cell Metab，2013，17（2）：225-235.

[26]Koeth RA.Intestinalmicrobiota metabolism of L-carnitine，a nutrient in red meat，promotes atherosclerosis[J].Nat Med，2013（19）：576-585.

[27]Gao X，Liu X，Xu J，et al.Dietary trimethylamine N-oxide exacerbates impaired glucose tolerance in mice fed a high fat diet[J].J Biosci Bioeng，2014，118（4）：476-481.

[28]Fennema D，Philips IR，Shephard EA.Trimethylamine and Trimethylamine N-Oxide，a Flavin-Containing Monooxygenase 3（FMO3）-Mediated Host-Microbiome Metabolic Axis Implicated in Health and Disease[J].Drug Metab Dispos，2016，44（11）：1839-1850.

[29]ThuyS，LadurnerR，Volynets V，et al.Nonalcoholic fatty liver disease in humans is associated with increased plasma endotoxin and plasminogen activator inhibitor lconcentrations and with fructose intake[J].The Journal of nutrition，2008，138（8）：1452-1455.

[30]Miele L，Valenza V，La Torre G，et al.Increased intestinal pemaeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2009，49（61）：1877-1887.

[31]Henao-Mejia J，Elinav E，Jin C，et al.Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J].Nature，2012，482（7384）：179-185.

[32]Rivera CA，Adegboyega P，van Rooijen N，et al.Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cell splay pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis[J].J Hepatol，2007，47（2）：571-579.

[33]Charlton MR，Bums JM，Pedersen RA，et al.Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States[J].Gastroemerology，2011，141（4）：1249-1253.

[34]何崇信，徐正婕.內(nèi)生性乙醇與非酒精性脂肪性肝病研究進展[J].實用肝臟病雜志，2016，19（1）：109-112.

[35]Baker SS，Baker RD，Liu W，et al.Role of alcohol metabolism innon-alcoholic steatohepatitis[J].PLoS One，2010，5（3）：e9570.

[36]Kwon HJ，Won YS，Park O，et al.Aldehyde dehydrogenase 2 deficiency ameliorates alcoholic fatty liver but worsens liver inflammation and fibrosis in mice[J].Hepatology，2014，60（1）：146-157.

收稿日期：2018-4-2；修回日期：2018-4-12

編輯/張建婷