曲美他嗪對高血壓性心臟病患者心肌重構(gòu)和氧化應(yīng)激水平的影響

武文君　宣玲　汪朝暉　王廷濤　高蘭蘭　沙莎

中圖分類號(hào) R453.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）01-0089-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.23

摘 要 目的：前瞻性研究曲美他嗪對高血壓性心臟病（簡稱高心?。┗颊咝募≈貥?gòu)和氧化應(yīng)激水平的影響，為該藥用于高心病的臨床治療提供參考。方法：選取我院2014年1月-2016年6月收治的高心病患者82例，根據(jù)抽簽法隨機(jī)分為對照組和觀察組，各41例。對照組患者給予常規(guī)高心病化學(xué)藥物（降壓藥、降脂藥、降糖藥、抗血小板藥等）治療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上再給予曲美他嗪20 mg，tid。療程均為3個(gè)月。于治療前和治療3個(gè)月后，比較兩組患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室重量指數(shù)（LVMI）和血清中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）水平變化，并觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患者SBP、DBP較治療前顯著降低（P<0.01），但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者NYHA心功能分級(jí)較治療前以及兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組LVESD、LVEDD、LVMI較治療前顯著降低（P<0.05），LVEF較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組LVEDD、LVMI顯著低于對照組（P<0.05）；對照組僅SOD水平較治療前顯著降低，而觀察組GSH-Px 、SOD水平較治療前均顯著升高，MDA、ROS水平均顯著降低，且觀察組MDA、ROS水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生。結(jié)論：曲美他嗪可改善高心病患者的心肌重構(gòu)、降低其氧化應(yīng)激水平，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 曲美他嗪；高血壓性心臟?。恍募≈貥?gòu)；氧化應(yīng)激

ABSTRACT OBJECTIVE： To prospectively study the effects of trimetazidine on myocardial remodeling and oxidative stress in patients with hypertensive heart disease （HHD）， in order to provide reference for clinical treatment of HHD. METHODS： Eighty-two HHD patients were selected from our hospital during Jan. 2014-Jul. 2016， and they were divided into control group and observation group by sortition randomization method， with 41 cases in each group. Control group received routine HHD chemical drug （antihypertensive drugs， lipid-lowering drugs， hypoglycemic agents and antiplatelet drugs， etc.） therapy. Observation group was additionally given trimetazidine 20 mg， tid， on the basis of control group. Both groups were treated for 3 months. Before treatment and after 3 months of treatment， SBP， DBP， New York Heart Association （NYHA） cardiac function grade， LVEF， LVESD， LVEDD， LVMI and the levels of GSH-Px， SOD， MDA and ROS were compared between 2 group. The occurrence of ADR was observed in 2 groups. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in each index between 2 groups （P>0.05）. After 3 months of treatment， SBP and DBP of 2 groups were decreased significantly compared to before treatment （P<0.01）； there was no statistical significance between 2 groups （P>0.05）. There was no statistical significance in NYHA cardiac function grade compared to before treatment or between 2 groups （P>0.05）. LVESD， LVEDD and LVMI of observation group were decreased significantly compared to before treatment （P<0.05）； LVEF was increased significantly compared to before treatment （P<0.05）； LVEDD and LVMI of observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. Compared to before treatment， SOD level of control group was decreased significantly， while the levels of GSH-Px and SOD in observation group were increased significantly； MDA and ROS of observation group were significantly lower than those of control group， with statistical significance （P<0.05）. No obvious ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS： Trimetazidine can improve cayocardial remodeling and reduce oxidative stress level of HHD patients with good safety.

KEYWORDS Trimetazidine； Hypertensive heart disease； Myocardial remodeling； Oxidative stress

心肌重構(gòu)是指心肌在壓力或容量負(fù)荷過大時(shí)，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡等改變，進(jìn)而出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心肌質(zhì)量增加，是高血壓性心臟?。ê笪暮喎Q高心病）發(fā)病的重要病理機(jī)制[1]。隨著心肌重構(gòu)的逐漸發(fā)展，最終可能導(dǎo)致心力衰竭（后文簡稱心衰）的發(fā)生[2]，嚴(yán)重影響患者的生命健康。而氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、自身免疫激活、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等均是促進(jìn)患者心肌重構(gòu)和心衰發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[3]。在多種機(jī)制的共同作用下，可不斷促進(jìn)高心病甚至心衰的出現(xiàn)。曲美他嗪作為心肌營養(yǎng)藥物，其適應(yīng)證主要為心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療，以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療，但曲美他嗪目前在臨床中已廣泛應(yīng)用于各類心臟疾病的治療[4-7]。目前研究認(rèn)為，曲美他嗪對心肌重構(gòu)具有一定的改善作用，且可能具有一定抗氧化應(yīng)激作用[4-5]。故本研究擬通過使用曲美他嗪治療高心病患者，前瞻性地觀察其對高心病患者心肌重構(gòu)及氧化應(yīng)激水平的影響，為其用于高心病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國高血壓防治指南修訂委員會(huì)《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為高心病的患者，具體為有高血壓病史且心臟彩超提示室間隔厚度≥12 mm[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病或甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病等患者；②嚴(yán)重肝、腎功能不全者；③合并帕金森病患者；④合并自身免疫病患者；⑤合并惡性疾病者。

1.2 研究對象

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終入選研究患者共包括2014年1月-2016年6月我院收治的高心病患者82例。每位患者進(jìn)入研究后，采用抽簽法決定入選組別，最終入選治療組和對照組患者各41例。觀察組包括男24例、女17例，年齡58～83歲，平均年齡（70.12±10.06）歲，高血壓病程（4.23±1.36）年；對照組包括男22例、女19例，年齡60～86歲，平均年齡（71.54±11.31）歲，高血壓病程（4.38±1.55）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者均根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[8]，根據(jù)患者血壓、血脂、血糖等情況給予必要的降壓藥物（根據(jù)患者情況包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等）、他汀類藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等）、降糖藥物（如胰島素、雙胍類、磺脲類、葡萄糖苷酶抑制劑等）治療，以及抗血小板藥（阿司匹林或氯吡格雷等）。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，另外給予鹽酸曲美他嗪片[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20055465，規(guī)格：20 mg/片]，tid，每次1片。兩組患者均維持治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 門診隨訪及血壓觀察 所有患者在治療前均記錄其血壓（BP）值，BP值以收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）表示。開始治療后，每月門診復(fù)診至少1次，并測量記錄其BP值。以上BP值均為患者至少靜坐15 min后，使用水銀血壓計(jì)測量右上臂所得，每次測量3次，每次間隔1 min，取3次平均值為該次BP值，以BP<140/90 mmHg即為血壓達(dá)標(biāo)。每次復(fù)診根據(jù)患者BP值，結(jié)合患者家庭自測血壓情況，必要時(shí)調(diào)整降壓方案。

1.4.2 臨床心功能評(píng)估 兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后均進(jìn)行紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)評(píng)估[9]：Ⅰ級(jí)，存在心臟病，但日?；顒?dòng)不受限制；Ⅱ級(jí)，體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無癥狀，一般體力活動(dòng)可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅲ級(jí)，體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無癥狀，但小于一般體力活動(dòng)即可出現(xiàn)心衰的癥狀；Ⅳ級(jí)，安靜時(shí)也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動(dòng)后加重。

1.4.3 超聲心動(dòng)圖檢查 兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后，均采用美國Phllip公司的彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，使用S3探頭，頻率2.5 MHz?；颊呷∽髠?cè)臥位，測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及心室重構(gòu)指標(biāo)[包括左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室重量指數(shù)（LVMI）]。超聲心動(dòng)圖檢查均由同一位超聲醫(yī)師完成。

1.4.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測 兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后，分別抽取靜脈血，離心后取血清，保存于-80 ℃，用于檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)[包括谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）]水平。采用比色法檢測GSH-Px水平，黃嘌呤氧化酶法測定SOD水平，硫代巴比妥酸法測定MDA水平，化學(xué)熒光法檢測ROS水平，具體操作根據(jù)相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。GSH-Px、SOD、MDA、ROS試劑盒均購自南京建成生物工程研究所（貨號(hào)依次為A005、A001-3、A003-1、E004）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；有序多分類資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者血壓觀察情況

治療前，兩組患者的SBP、DBP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.497、0.346）。治療3個(gè)月后，兩組患者的SBP、DBP較治療前均顯著降低（P<0.01），但兩組間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.184、0.203），結(jié)果見表1。

2.2 NYHA心功能分級(jí)結(jié)果

治療前，兩組患者的NYHA心功能分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患者NYHA心功能分級(jí)較治療前以及兩組間比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表2。

2.3 心肌重構(gòu)指標(biāo)測定結(jié)果

治療前，兩組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、LVMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月后，對照組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、LVMI較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而觀察組的LVEF較治療前顯著升高（P<0.05），LVESD、LVEDD、LVMI較治療前均顯著降低（P<0.05）；觀察組的LVEDD、LVMI較對照組顯著降低（P<0.05），LVEF、LVESD較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表3。

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的測定結(jié)果

治療前，兩組患者的GSH-Px、SOD、MDA、ROS水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月后，對照組僅MDA水平較治療前顯著降低（P=0.043），而觀察組GSH-Px（P<0.001）、SOD（P=0.025）水平較治療前均顯著升高，MDA（P=0.017）、ROS（P=0.028）水平較治療前顯著降低；觀察組GSH-Px（P=0.011）、SOD（P=0.037）水平較對照組顯著升高，而MDA（P=0.015）、ROS（P=0.006）水平較對照組顯著降低，結(jié)果見表4。

2.5 不良反應(yīng)

對照組有1例患者在服藥2 d后出現(xiàn)惡心感，無嘔吐，2 d后癥狀自行消失；兩組患者均未出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能等帕金森癥狀；未見患者發(fā)生過敏反應(yīng)。

3 討論

目前，我國高血壓的發(fā)病率逐漸升高，現(xiàn)已成為我國中老年人最常見的疾病之一[10]。長期的高血壓引起全身小動(dòng)脈痙攣、狹窄，導(dǎo)致周圍血管阻力增高。為維持心排出量，左心室壓力負(fù)荷增大，出現(xiàn)代償性增高，病理上表現(xiàn)為心肌肥大和間質(zhì)纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)形成。隨著心肌重構(gòu)的逐漸發(fā)展，心功能出現(xiàn)下降，形成高心病[11-12]。隨著疾病的進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)心衰，從而嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。目前，高血心病心肌重構(gòu)的具體機(jī)制仍未完全明確。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激作用與高血壓及高心病等心血管疾病關(guān)系密切[13-14]，氧化應(yīng)激可能會(huì)引起并促進(jìn)高血壓的進(jìn)展，而高血壓可能進(jìn)一步促進(jìn)了機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制有[15-17]：（1）過氧化物滅活一氧化氮（NO）等血管擴(kuò)張因子，并生成促進(jìn)血管收縮的過氧化產(chǎn)物；（2）消耗NO，并促進(jìn)O2-生成，引起O2-/NO比例失衡，導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮功能損傷；（3）通過改變內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮，同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度促進(jìn)血管收縮，造成血管平滑肌損傷；（4）增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性；（5）刺激炎癥發(fā)生。長期高血壓作用下，心肌壓力負(fù)荷增加，發(fā)生心肌重構(gòu)、心臟擴(kuò)大等改變，導(dǎo)致高心病的出現(xiàn)。

曲美他嗪作為心肌營養(yǎng)藥物，目前已獲得廣泛的臨床應(yīng)用，其主要是通過促進(jìn)心肌細(xì)胞由脂肪代謝轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝，盡可能保證三磷酸腺苷（ATP）的足量產(chǎn)生，從而達(dá)到對心肌的保護(hù)作用。而抗氧化應(yīng)激、保護(hù)細(xì)胞膜可能是曲美他嗪發(fā)揮作用的重要機(jī)制[7]。

NYHA心功能分級(jí)是臨床上最常用的、簡易的評(píng)估心功能的方法，判斷依據(jù)主要依靠臨床癥狀。LVEF是目前最常用的心功能指標(biāo)，正常人LVEF應(yīng)大于50%。當(dāng)心功能不足時(shí)，LVEF常出現(xiàn)下降。在本研究中，觀察組在使用曲美他嗪后LVEF較治療前升高，但較對照組仍無顯著變化，NYHA心功能分級(jí)在治療前后亦無顯著差異。分析其原因，筆者考慮可能有以下兩點(diǎn)：（1）本研究中的高心病患者大多數(shù)心功能仍為正常水平，因此體現(xiàn)出治療后兩組患者心功能的改善療效差異并不顯著；（2）高心病患者在早期其心室收縮功能變化并不明顯，而且LVEF的影響因素較多，因此高心病早期患者的LVEF與正常人并無顯著差異[11]。LVESD、LVEDD分別是評(píng)估左心室收縮和舒張功能的指標(biāo)，LVMI可用于評(píng)價(jià)左室肥厚程度。綜合以上指標(biāo)，可在一定程度上評(píng)估患者心肌重構(gòu)的水平。在本研究中，經(jīng)曲美他嗪治療后，患者的LVESD、LVEDD較治療前均出現(xiàn)了較為顯著的改善；但其中LVESD較常規(guī)治療的患者變化并不明顯，而曲美他嗪治療患者的LVEDD則較常規(guī)治療患者顯著下降。該結(jié)果提示，曲美他嗪可顯著改善高心病患者的左心室舒張功能，但目前的結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)其對收縮功能有明顯作用。究其原因，可能與研究納入的對象大多為高心病早期患者，收縮功能損傷尚不明顯有關(guān)。但在高心病患者中，舒張功能常比收縮功能更早受損，因而藥物對舒張功能的改善亦表現(xiàn)更為明顯[18]。

為進(jìn)一步探討曲美他嗪對高心病患者心肌重構(gòu)的改善是否與藥物的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)，筆者也對患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行了分析。GSH-Px是一種過氧化物分解酶，可將有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，并促進(jìn)過氧化氫分解，從而發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞膜的作用；SOD被稱為人體內(nèi)的“垃圾清道夫”，具有清除自由基的作用，可保護(hù)和修復(fù)受損細(xì)胞；MDA作為膜脂質(zhì)氧化的重要產(chǎn)物，可加劇細(xì)胞膜損傷，具有細(xì)胞毒性；ROS是最經(jīng)典的氧化標(biāo)記物，其可通過介導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡壞死[19]。本研究結(jié)果提示，經(jīng)曲美他嗪治療后，患者的抗氧化標(biāo)記物GSH-Px、SOD的水平較對照組以及自身治療前均顯著升高，而氧化標(biāo)記物MDA、ROS的水平較對照組以及自身治療前均顯著降低。這提示，曲美他嗪在改善高心病患者心肌重構(gòu)的同時(shí)，患者氧化應(yīng)激水平下降，抗氧化能力增強(qiáng)。因此，曲美他嗪的抗氧化應(yīng)激作用可能是藥物改善高心病心肌重構(gòu)的機(jī)制之一。

綜上所述，曲美他嗪對高心病患者的心肌重構(gòu)具有一定的改善作用，其作用機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激相關(guān)，但具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。但根據(jù)本研究結(jié)果及結(jié)合已有的研究，提示曲美他嗪作為心肌保護(hù)藥，在高心病患者的治療中具有較好的應(yīng)用價(jià)值，且安全性較好。

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（收稿日期：2017-04-19 修回日期：2017-11-17）

（編輯：林 靜）