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    口服滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展

    2018-10-19 12:53安欣欣周洪雷李傳厚戰(zhàn)妍妃夏真真張茜倪琳琳孔曉妮孫筱林褚新紅
    中國藥房 2018年22期
    關(guān)鍵詞:研究進(jìn)展

    安欣欣 周洪雷 李傳厚 戰(zhàn)妍妃 夏真真 張茜 倪琳琳 孔曉妮 孫筱林 褚新紅

    摘 要 目的:為口服滲透泵控釋制劑的開發(fā)提供思路與方法。方法:以“滲透泵”“緩控釋制劑”“單成分”“多組分”“Osmotic pump”“Sustained and controlled release preparation”“Single component”“Multi components”等為關(guān)鍵詞,組合查詢2003-2018年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中收錄的關(guān)于口服滲透泵的研究文獻(xiàn),從釋藥原理與種類、適用的藥物類型兩方面對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)914篇,其中有效文獻(xiàn)28篇??诜B透泵控釋制劑由片芯和包衣膜組成,分為單層滲透泵和雙層滲透泵兩種。半透膜的選擇、釋藥孔隙的多少與大小以及藥物濃度是影響單層滲透泵片是否能夠零級釋藥的關(guān)鍵;雙層滲透泵片因助推層含有促滲透物質(zhì),其釋藥速度與促滲透物質(zhì)的水合度也有關(guān)系。適宜制成滲透泵制劑的藥物類型包括心血管系統(tǒng)用藥、呼吸系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥、精神類疾病用藥等化學(xué)藥以及中藥單一成分、有效部位和復(fù)方等??诜B透泵控釋制劑作為緩控釋制劑的代表,具有生物利用度較高、毒副作用小、體內(nèi)外相關(guān)性好等優(yōu)點(diǎn),具有廣闊的開發(fā)前景。

    關(guān)鍵詞 口服滲透泵;控釋制劑;研究進(jìn)展

    中圖分類號 R944 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2018)22-3165-04

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.30

    近年來,隨著人們對于藥品需求的提高和制劑技術(shù)的發(fā)展,緩控釋制劑的研發(fā)成為一大熱門。緩控釋制劑的出現(xiàn),能夠大大減少患者的服藥次數(shù),降低血藥濃度的波動,減少峰谷現(xiàn)象帶來的不適,同時能夠提高患者依從性,是有長期服藥需求患者的福音。目前,緩控釋制劑的劑型主要有骨架片、滲透泵片、胃滯留制劑和結(jié)腸定位制劑等,而其中的滲透泵片被譽(yù)為最為理想的口服緩控釋劑型。筆者以“滲透泵”“緩控釋制劑”“單成分”“多組分”“Osmotic pump”“Sustained and controll- ed release preparation”“Single component”“Multi components”等為關(guān)鍵詞,組合查詢2003-2018年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的關(guān)于口服滲透泵的研究文獻(xiàn)。結(jié)果,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)914篇,其中有效文獻(xiàn)28篇。現(xiàn)從其釋藥原理與種類、適用的藥物類型等方面對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為相關(guān)制劑的開發(fā)提供思路與方法。

    1 釋藥原理與種類

    口服滲透泵多由片芯和包衣膜兩部分組成,通常按其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分為單層滲透泵和雙層滲透泵兩種。

    1.1 單層滲透泵

    單層滲透泵的原理較為簡單,多為水溶性藥物與滲透促進(jìn)劑相結(jié)合,制成片芯,再外包一層半透膜,膜上打孔一個或多個?;颊呖诜螅瑵B透泵在胃腸道內(nèi)遇水時,水分可透過孔隙進(jìn)入片芯,與藥物和滲透壓活性物質(zhì)相溶,形成藥物的飽和溶液或者混懸液,通過溶脹的壓力和滲透壓,將藥液經(jīng)半透膜泵出并釋放。單層滲透泵的釋藥機(jī)制可用下式[1]表示:

    其中,dM/dt為藥物的溶出速度或釋放速度,k為膜的穿透常數(shù),A為膜的表面積,Δπ為溶液的滲透壓差,Cs為藥物的溶解度,L為膜的厚度。公式右側(cè)的k、A、Δπ、L均為常數(shù),由此可以看出,藥物的恒速釋放與釋藥孔隙、溶液的滲透壓差、藥物的溶解度和膜的厚度有關(guān),故半透膜的選擇、釋藥孔隙的多少與大小以及藥物濃度是影響單層滲透泵片是否能夠零級釋藥的關(guān)鍵。黃瑜等[2]制備了延胡索乙素單層滲透泵片,采用泡騰技術(shù)為釋藥提供動力、固體分散體技術(shù)提高延胡索乙素的溶解度,經(jīng)優(yōu)化后的處方釋藥曲線符合零級釋藥特征。王汝興等[3]制備的黃芩苷單層滲透泵片在不同介質(zhì)中的累積釋放度均達(dá)到80%以上,通過單因素及正交試驗(yàn)確定了促滲劑、致孔劑和包衣增重的用量,使其能夠在12 h內(nèi)恒速釋藥。李躍男等[4]通過單因素試驗(yàn)對抗心絞痛藥鹽酸曲美他嗪的單層滲透泵片制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化,確定了片芯氯化鈉(NaCl)、聚氧乙烯(PEO)、填充劑和包衣增重質(zhì)量,并進(jìn)行了Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)研究。結(jié)果顯示,該滲透泵片的平均相對生物利用度高達(dá)98.7%。Khan ZA等[5]制備了枸櫞酸乙胺嗪單層滲透泵片,片芯選用甘露醇等水溶性化合物作輔料;體外試驗(yàn)表明,該片劑穩(wěn)定性較好,制備工藝簡單,適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

    單層滲透泵中,研究最多的一種類型即微孔膜滲透泵,釋藥原理與其他單層滲透泵基本一致,不同之處在于微孔膜滲透泵在制備時需將致孔劑與膜材料相融合,且免去了打孔的操作?;颊呖诜螅驴讋┯鏊笫鼓げ牧献詣有纬晌⒖?,從而使藥物持續(xù)釋放。方瑜等[6]制備了苦參堿微孔膜滲透泵片,以甘露醇-乳糖(1 ∶ 1,m/m)制備致孔劑,釋放曲線具有明顯的控釋特征。吳先闖等[7]選用聚乙二醇4000(PEG4000)為致孔劑,采用包合技術(shù)制成羥丙基-β-環(huán)糊精-槲皮素包合物,提高了槲皮素的溶解度,并維持其相對穩(wěn)定的血藥濃度,由此減少由血藥濃度波動引起的肝腎損傷。

    1.2 雙層滲透泵

    雙層滲透泵與單層滲透泵的差異在于雙層滲透泵的片芯是由含藥層和助推層兩部分組成,再外包半透膜。其中,含藥層一側(cè)具有釋藥小孔,適合于水溶性過大或過小的藥物。服藥后,水分透過半透膜進(jìn)入含藥層和助推層,含藥層藥物遇水溶解,形成均一溶液;助推層物料遇水后膨脹,產(chǎn)生的壓力將藥液通過釋藥小孔推出,達(dá)到持續(xù)釋放藥物的目的。雙層滲透泵因助推層含有促滲透物質(zhì),其釋藥速度與促滲透物質(zhì)的水合度也有關(guān)系,故其釋藥機(jī)制較為復(fù)雜,可用下式[8]表示:

    其中,dM/dt為藥物的溶出速度或釋放速度;Q和F分別為進(jìn)入助推層內(nèi)的滲透體積流量和進(jìn)入含藥層的體積速率,兩者均與促滲透物質(zhì)的水合度有關(guān);FD為含藥層內(nèi)藥物所占體積分?jǐn)?shù),CO為系統(tǒng)疏松的固定濃度。柴麗青等[9]將微粉化增溶技術(shù)應(yīng)用到尼莫地平雙層滲透泵控釋片的工藝中,大大提高了尼莫地平的體外溶解度,成功制備出了尼莫地平微粉化物雙層滲透泵控釋片,其符合零級釋藥特征。邱陽等[10]通過使用介孔材料SBA-15增加了難溶性藥物非洛地平的水溶性,使非洛地平雙層滲透泵片的生物利用度大大提高。胡濤[11]制備了鹽酸哌甲酯雙向控釋滲透泵片,經(jīng)單因素考察得到最佳處方,最終所制片劑可在0~2 h內(nèi)快速釋藥,10 h內(nèi)釋藥速度符合零級釋藥規(guī)則。劉瑜新等[12]制備了氫溴酸高烏甲素雙層滲透泵片,解決了氫溴酸高烏甲素臨床用藥安全范圍窄、需頻繁給藥的問題,降低了非成癮性鎮(zhèn)痛藥的臨床用藥頻率。

    2 適用的藥物類型

    藥物是否適宜制成滲透泵要從生物半衰期、溶解度、吸收規(guī)律、用藥劑量、藥效等多方面進(jìn)行考察。

    2.1 適宜制成滲透泵制劑的化學(xué)藥類型

    2.1.1 心血管系統(tǒng)用藥 作為21世紀(jì)人類疾病致死頭號殺手的心腦血管疾病[13],具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多等特點(diǎn),因此用于治療該類疾病的藥物需要具有藥效時間長、作用平穩(wěn)等特征。硝苯地平作為臨床常用藥,其溶解度較差且生物半衰期短,口服后3 min即可在血漿中檢測到,1 h后血藥濃度即可達(dá)到峰值,t1/2為4 h,具有迅速而強(qiáng)效的擴(kuò)張血管作用,易引起血壓波動。李佳等[14]采用乙基纖維素包衣,將硝苯地平制成雙層滲透泵控釋片,并考察其累積釋放度和相似因子,結(jié)果符合零級釋藥特征,24 h內(nèi)可完全釋藥,具有藥效平穩(wěn)、作用時間長等優(yōu)點(diǎn)??ㄍ衅绽且环N血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,也是臨床常用的降壓藥之一,一般口服15 min后起效,服藥1 h后血藥濃度可達(dá)峰值,t1/2為4 h,生物利用度約為60%。徐璐等[15]通過單因素試驗(yàn)制備了卡托普利單層滲透泵控釋片,并采用綜合評分法對其體外釋放特性進(jìn)行評價(jià),結(jié)果顯示,自制卡托普利滲透泵控釋片的藥物釋放速度受羥丙基甲基纖維素的用量及滲透壓活性物質(zhì)的用量影響較大,與溶出方法、介質(zhì)的pH值和攪拌槳的轉(zhuǎn)速無關(guān)。

    2.1.2 呼吸系統(tǒng)用藥 呼吸系統(tǒng)疾病是常見的疾病之一。沙丁胺醇為呼吸科常用藥,可以選擇性地作用于支氣管平滑肌,從而起到平喘的作用。其傳統(tǒng)片劑與膠囊劑療效雖好,但普遍伴有多種不良反應(yīng),且服藥次數(shù)較多,夜間服藥不方便;氣霧劑的生物利用度僅為10%,吸入后5 min內(nèi)起效,1 h后血藥濃度可達(dá)峰值,t1/2為4 h。上述傳統(tǒng)制劑均無法同時滿足藥效持續(xù)時間長、血藥濃度穩(wěn)定、服藥方便等要求。郭曉燕[16]對硫酸沙丁胺醇進(jìn)行了滲透泵型緩釋片的處方工藝優(yōu)化設(shè)計(jì)。體外釋放度曲線考察結(jié)果顯示,硫酸沙丁胺醇滲透泵型緩釋片能夠代替同類進(jìn)口產(chǎn)品,其12 h內(nèi)釋放曲線符合零級釋藥規(guī)律,達(dá)到了減少服藥次數(shù)、藥效持續(xù)穩(wěn)定的目的。此外,馬銀玲等[17]采用Box-Behnken法優(yōu)化了鹽酸氨溴索夾芯滲透泵片的處方,其體外釋放試驗(yàn)結(jié)果與模型的預(yù)測值接近。

    2.1.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥 近年來,糖尿病的全球發(fā)病率持續(xù)走高,發(fā)展中國家的患者人數(shù)遠(yuǎn)大于發(fā)達(dá)國家,我國的糖尿病患者人數(shù)也在伴隨著經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展持續(xù)上升。糖尿病作為終身性疾病,需要長時間服藥,給患者的生活帶來諸多不便,因此降糖藥的新劑型研究和新藥研究迫在眉睫。柳楊等[18]對鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍緩釋片進(jìn)行了研制,與參比制劑相比,自制片劑具有相似的釋藥曲線,且符合零級釋藥特征,可使藥物持續(xù)釋放8~10 h,維持了較為平穩(wěn)的血藥濃度,減少了患者的服藥次數(shù),且降低了工藝成本。尹飛[19]優(yōu)化了鹽酸二甲雙胍滲透泵型控釋片的衣膜組成,由于聚乙二醇的種類、用量及包衣增重均會對釋藥產(chǎn)生影響,經(jīng)處方優(yōu)化后其達(dá)到了滿意的體外釋放度。

    2.1.4 精神類疾病用藥 精神類疾病給患者及其家屬的日常生活都帶來了一定的負(fù)擔(dān),患者常常出現(xiàn)悲觀厭世等消極情緒抵抗治療,采用新劑型可以減少患者的服藥次數(shù),提高其依從性。鹽酸安非他酮是一種抗抑郁藥,高欣[20]自制了鹽酸安非他酮滲透泵控釋片,在包衣工藝參數(shù)固定的條件下,對片芯組成、制備工藝、衣膜處方等方面進(jìn)行了單因素考察。結(jié)果顯示,該自制片劑的體內(nèi)外相關(guān)性良好,能夠維持血藥濃度小幅波動,減少了服藥次數(shù)。曹焱等[21]對鹽酸帕羅西汀雙層滲透泵片應(yīng)用流化床制粒技術(shù)進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果顯示,自制片劑與參比制劑體外釋放曲線基本一致,兩者在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    2.2 適宜制成滲透泵制劑的中藥類型

    2.2.1 中藥單一成分 滲透泵技術(shù)最初被應(yīng)用于中藥時,研究對象即為中藥材中的單一成分,目的在于提高難溶性中藥材單一成分的溶解度。其通常選用的滲透壓活性物質(zhì)包括乳糖、果糖、葡萄糖等。杜利月等[22]對難溶性成分冬凌草甲素進(jìn)行了滲透泵片的工藝考察,采用固體分散技術(shù)分別制成了單層和雙層兩種滲透泵片,結(jié)果,兩種劑型均可持續(xù)穩(wěn)定地恒速釋放藥物,延長了藥物體內(nèi)滯留時間,能夠提高藥物在體內(nèi)的溶解度和生物利用度,同時降低其毒副作用。鄧向濤等[23]采用包合技術(shù)制備了黃芩素包合物單層滲透泵片并進(jìn)行了溶出行為考察,通過正交試驗(yàn)得到了最優(yōu)處方。黃芩素的溶解度差,目前市售片劑需要每日3~4次、每次1~2片服用,而制成單層滲透泵片可以提高黃芩素的溶解度,減少了服藥次數(shù),大大提高了患者的依從性。

    2.2.2 中藥有效部位 對中藥有效部位進(jìn)行制劑研發(fā),與中藥單一成分相比,可更好地展現(xiàn)中醫(yī)藥特色,發(fā)揮其多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的用藥特點(diǎn)。中藥有效部位制劑不僅可為中藥復(fù)方制劑的研制提供依據(jù),而且能夠推動中醫(yī)藥與現(xiàn)代制劑技術(shù)的有效結(jié)合。白芍總苷在胃腸道內(nèi)各處均有吸收且市售口服制劑效果顯著,但需每日口服2~3次。吳先闖等[24]對白芍總苷微孔滲透泵片的處方進(jìn)行了優(yōu)化,其體外累積釋放度達(dá)到了90%,實(shí)現(xiàn)了多組分的同時釋放,減少了服藥次數(shù),可更好地發(fā)揮其藥效。趙俊霞[25]采用單因素考察及威布爾模型擬合法提高了廣金錢草總黃酮的溶解度,并應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化,確定了廣金錢草總黃酮固體分散體微孔滲透泵控釋片的處方及工藝,并對其釋藥曲線進(jìn)行了模型擬合,結(jié)果表明,該片劑穩(wěn)定性良好。

    2.2.3 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方因其藥效物質(zhì)復(fù)雜、半衰期等參數(shù)不定等特點(diǎn),在制劑研究中應(yīng)注重對其整體性、系統(tǒng)性的保持。周昌妮等[26]對復(fù)方葛黃微孔滲透泵片的處方進(jìn)行了優(yōu)化,優(yōu)化后的制劑釋藥穩(wěn)定、工藝可行,可為中藥復(fù)方口服滲透泵制劑的生產(chǎn)提供研究模型。復(fù)方中的黃連總生物堿水溶性較差,而優(yōu)化后的微孔滲透泵片有望控制其復(fù)方制劑的半衰期。劉輝等[27]制備了元胡止痛雙層滲透泵片,提高了其有效成分延胡索乙素的溶解度,藥效穩(wěn)定,減少了患者的服藥次數(shù),提高了患者的用藥安全性與依從性,且其釋藥行為符合零級特征。該劑型適宜于現(xiàn)代化工業(yè)生產(chǎn)。Yang YT等[28]對補(bǔ)陽還五湯進(jìn)行了單層滲透泵片的制備,將藥物粉末與輔料微晶纖維素、氯化鈉相混合進(jìn)行制劑,并測定其9 h內(nèi)的釋放度,結(jié)果顯示,該滲透泵片中大多數(shù)成分均能整體受控。

    3 結(jié)語

    口服滲透泵控釋制劑以其服用方便、毒副作用小等優(yōu)勢而被國內(nèi)外專家學(xué)者廣泛關(guān)注,其釋藥行為不受胃腸道活動、食物以及環(huán)境pH值的影響,具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性,能夠持續(xù)穩(wěn)定地釋藥,減少服藥次數(shù),提高患者依從性,使血藥濃度維持穩(wěn)定,避免峰谷現(xiàn)象的產(chǎn)生,從而降低毒副作用。故口服滲透泵控釋制劑具有廣闊的開發(fā)前景。

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    (收稿日期:2018-05-13 修回日期:2018-10-06)

    (編輯:孫 冰)

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