探討額顳葉癡呆患者載脂蛋白E基因與糖脂代謝水平的關(guān)系

肖 瀟， 白宏英， 李 楠

額顳葉癡呆是一種隱匿性發(fā)作性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是僅次于阿爾茲海默病的第二大早發(fā)型癡呆[1]。額顳葉癡呆主要臨床表現(xiàn)可有性格、行為異常和語言功能障礙等。目前額顳葉癡呆主要分為3種臨床類型[2]：行為異常型額顳葉癡呆(bvFTD)，運(yùn)動性非流暢性失語(PNFA)，語義性癡呆(SD)。其中bvFTD是最常見類型，飲食異常是診斷bvFTD的主要標(biāo)準(zhǔn)之一[3]，其可能會導(dǎo)致脂代謝及糖代謝異常。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖調(diào)節(jié)受損、糖尿病、高脂血癥，都是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，尤其是血脂異常，對認(rèn)知障礙的影響巨大，血脂中的不同成分對認(rèn)知障礙的影響不同，可以據(jù)此指導(dǎo)臨床治療。國外已有針對不同類型癡呆患者的代謝水平的研究[4～6]，國內(nèi)關(guān)于ApoE 基因與FTD患者糖脂代謝水平關(guān)系的研究尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討不同APOE基因型對FTD患者糖脂代謝水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2016年10月～2018年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院及鄭州大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診并診斷為FTD的患者31例，男性10例，女性21例，平均年齡(64.03±3.613)歲，F(xiàn)TD診斷符合McKhann GM等2001年提出的FTD臨床診斷指南及2011年修訂的FTD行為障礙診斷指南，確診患者經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)師及神經(jīng)心理醫(yī)師評估。同一時(shí)期，入選正常對照組的19例成員為在本院體檢科體檢的年齡相仿的健康成人，男7例，女12例，平均年齡(64.55±6.75)歲。兩組成員在性別、年齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此具有可比性。所有成員簽署知情同意書。所有研究對象均于本院影像科行3.0T核磁共振檢查除外顱內(nèi)其他病變。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 采集癡呆患者和正常對照組一般情況，主要包括性別、年齡、發(fā)病年齡、既往史、文化程度、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家族史等，癡呆患者一般情況由其護(hù)理人員進(jìn)行完善。進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)檢查，包括簡易智能量表(MMSE) 、改良Addenbrooke認(rèn)知評價(jià)量表(ACE-R)、臨床癡呆評定量表 (CDR)、劍橋行為評定量表 (CBI)，物體記憶測驗(yàn)(FOM) 、Hachinski缺血量表(HIS)評分、漢密爾頓抑郁量表評分、日常生活能力量表(ADL) 等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的錐體外系的改變；(2)腦卒中病史；(3)癲癇病史；(4)酒精中毒史；(5)嚴(yán)重的顱腦外傷史；(6)房顫病史；(7)既往使用降脂藥物(如他汀類藥物)；(8)既往使用糖尿病藥物等。

1.2.2 DNA提取及ApoE基因型測定 抽取各研究對象清晨空腹血4～5 ml，提取DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增載脂蛋白E基因片段。

1.2.3 生化指標(biāo)測定 所有組成員均于清晨空腹安靜狀態(tài)下，經(jīng)肘靜脈采靜脈血約4 ml，分離血清，于我院檢驗(yàn)科采用日立7170全自動生化儀分析測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、血糖、血清胰島素水平。其中，TC、TG采用終點(diǎn)法測定，HDL-c及LDL-c采用酶法測定，所有檢測均于樣本采集當(dāng)天完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)分析，非參數(shù)資料用秩和檢驗(yàn)分析。3組定量資料的差異采用單因素方差分析法比較，率的比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1～表3可見，本研究FTD組31例，對照組19例，兩組成員的性別、年齡、吸煙史、飲酒史均無差異(P<0.05)，說明本研究的樣本來源具有良好的代表性。FTD組患者的平均發(fā)病年齡為(60.14±3.465)歲，平均患病時(shí)間為(3.83±1.502)年，F(xiàn)TD組和對照組的家族史差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.647，P=0.03)。FTD組患者的ACE-R評分較對照組偏低(P<0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FTD組患者的CDR評分平均值為(1.67±0.662)分，與對照組相比較高(P<0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2可見，F(xiàn)TD組及對照組ApoE等位基因及基因型分布，兩組ApoEε4等位基因頻率比較差異顯著(χ2=6.210，P=0.043)，其中對照組的ApoEε2等位基因頻率高于FTD組(P<0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 FTD 及對照組的一般情況[n( %)]

與對照組比較*P<0.05；△P<0.01；▽P<0.05；ACE-R：改良Addenbrooke認(rèn)知評價(jià)量表，CDR：臨床癡呆評定量表

表2 FTD 及對照組ApoE 等位基因分布[n( %)]

與對照組比較*P<0.05、△P<0.05

血漿各項(xiàng)生化代謝指標(biāo)的測定結(jié)果見表3，3組研究對象的總膽固醇(正常值：3.0～5.5 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇(正常值<3.5 mmol/L)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組FTD患者的甘油三酯水平，ApoEε4(+)組(1.865±0.184)mmol/L，ApoEε4(-)組(1.854±0.124)mmol/L，均高于對照組甘油三酯水平(P<0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ApoEε4(+)組患者的外周胰島素水平(12.220±1.20)mU/L，與對照組相比差異較大。ApoEε4(+)組患者高密度脂蛋白膽固醇水平(0.997±0.151)mmol/L，與ApoEε4(-)組相比較低(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ApoEε4(+)組患者空腹血糖水平(6.126±0.853)mmol/L以及外周血胰島素水平(12.220±1.20)mU/L，與ApoEε4(-)組相比較高(P<0.05)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 不同基因型FTD及對照組糖脂代謝結(jié)果

與對照組比較，①、②、 ⑥P<0.05；與ApoEε4-組比較，③、④、 ⑤P<0.05

3 討 論

FTD患者中APOEε4基因攜帶者的糖脂代謝與非APOEε4基因攜帶者及健康對照組對比具有顯著差異，提示ApoEε4基因可能加重FTD患者飲食異常的癥狀。Rubino等[7]研究表明，與正常對照組相比，F(xiàn)TD患者的ApoEε4基因頻率較高，這與本研究結(jié)果相一致，同時(shí)也印證了國內(nèi)一項(xiàng)相關(guān)研究[8]，由可以推斷，ApoEε4可能作為FTD的疾病修飾因子，增加某些亞型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究中，F(xiàn)TD患者ApoEε2基因頻率與對照組比較差異較大，有研究[10]表明，ApoEε2可做為癡呆相關(guān)保護(hù)因子，但國外也有研究[9]表明ApoEε2基因頻率與癡呆發(fā)病率無明顯相關(guān)性，該研究支持ApoE基因型可以作為FTD的一個(gè)疾病修飾因子的觀點(diǎn)。

本研究表明，與ApoEε4(-)的FTD患者相比，ApoEε4(+)的FTD患者的HDL-c較低，空腹血糖、外周血胰島素水平較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ApoEε4(+)的FTD患者多數(shù)存在胰島素抵抗現(xiàn)象，且ApoEε4基因與FTD患者飲食行為異常的特征可能存在相關(guān)性，這與Byrd等[9]研究相一致。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，與語義性癡呆相比，行為異常型額顳葉癡呆患者的TG、HDL-c、外周血胰島素水平均有顯著差異，對其護(hù)理者進(jìn)行飲食習(xí)慣調(diào)查問卷及劍橋行為評定量表后發(fā)現(xiàn)，行為異常型額顳葉癡呆患者更喜甜食，存在食物偏好改變、暴飲暴食等[12]。本研究對額顳葉癡呆患者是否攜帶ApoEε4基因進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)ApoEε4(+)FTD患者HDL-c較低，空腹血糖、外周血胰島素水平較高，可能存在ApoEε4(+)FTD患者更喜甜食、增加碳水化合物攝入量和飲食行為改變等。有研究[6、13]表明，眶額葉皮質(zhì)、島葉腹側(cè)及紋狀體萎縮導(dǎo)致FTD患者味覺及飲食異常，而且HDL降低，外周胰島素抵抗現(xiàn)象均與飲食結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，因此本研究提示ApoEε4可能加重FTD患者眶額葉皮質(zhì)、島葉腹側(cè)及紋狀體萎縮。國外一項(xiàng)研究[14]顯示了ApoEε4與FTD患者行為異常癥狀具有劑量依賴性。ApoE基因上游刺激因子1(USF1)一些單核苷酸多態(tài)性(SNPs)在癡呆患者中高表達(dá)[15]，可據(jù)此進(jìn)一步研究。但本研究中FTD患者與正常對照組的TC、LDL-c水平相比無顯著差異。因一部分FTD患者無固定照料人員，未對其進(jìn)行飲食習(xí)慣調(diào)查問卷及劍橋行為評定量表測定，未對患者進(jìn)行基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)，且本研究病例數(shù)較少，該結(jié)果尚不能說明ApoE4等位基因?qū)TD患者糖脂代謝產(chǎn)生的影響，需要擴(kuò)大研究樣本量。