恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化患者的療效及對(duì)MMP—9水平的影響

張文漢　左軍　何祖順　張凱

【摘要】 目的：探討恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化患者的療效及對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）水平的影響。方法：選取2014年10月-2016年10月期間于本院就診的慢性乙型肝炎肝纖維化患者74例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字分組法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各37例。對(duì)照組給予降酶、抗肝纖維化、抗HBV病毒及免疫抑制等常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予恩替卡韋進(jìn)行治療，觀察兩組患者治療后肝纖維化指標(biāo)、肝功能及MMP-9等變化情況，HbsAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率以及ALT復(fù)常率情況。結(jié)果：觀察組治療后總有效率91.89%；對(duì)照組總有效率72.97%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療前透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ膠原（C-Ⅳ）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后各指標(biāo)均有明顯改善（P<0.05），觀察組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、ALT、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療后HbsAg轉(zhuǎn)陰率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：恩替卡韋可有效改善CHB肝纖維化患者肝纖維化指標(biāo)及肝功能狀況、降低MMP-9水平、提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率，臨床療效顯著，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 恩替卡韋； 慢性乙型肝炎； 肝纖維化； MMP-9； 臨床療效

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Entecavir on the liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and the effect on the level of MMP-9.Method：74 patients with chronic hepatitis B fibrosis in our hospital from October 2014 to October 2016 were selected as the subjects.They were divided into the control group and the observation group by the random digital grouping method，37 cases in each group.The control group was given routine treatment，such as reducing Enzyme，anti liver fibrosis，anti HBV virus and immunosuppression.The observation group was treated with Entecavir on the basis of the control group.The changes of liver fibrosis index， liver function and MMP-9，HbsAg，HBV-DNA negative rate and ALT recurrence rate were observed in two groups after treatment.Result：The total effective rate of the observation group was 91.89%，the total effective rate of the control group was 72.97%，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.Before treatment，compared the levels of patients HA，LN，PC-Ⅲ，C-IV，ALT，AST，TBIL，ALB and MMP-9 of two groups showed no significant difference（P>0.05）；the indexes were significantly improved after treatment（P<0.05）；the levels of HA，LN，PC-Ⅲ，C-IV，ALT，MMP-9 in observation group after treatment significantly lower than the control group（P<0.05）.The two groups of patients after treatment HbsAg negative rate showed no significant difference（P>0.05）；the observation group after treatment HBV-DNA negative rate and the recovery rate of ALT were significantly higher than the control group（P<0.05）.Conclusion：Entecavir can effectively improve liver fibrosis index and liver function， reduce MMP-9

level， improve HBV-DNA negative rate and ALT recurrence rate in patients with CHB liver fibrosis，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Entecavir； Chronic hepatitis B； Liver fibrosis； MMP-9； Clinical efficacy

First-authors address：Suizhou Zengdu Hospital，Suizhou 441300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.008

慢性乙型肝炎（CHB）是由HBV病毒所引起的一種全球性、流行性以及危害性極大慢性疾病，據(jù)報(bào)道顯示，我國(guó)HBV患者的患病率達(dá)到1/12，近年來(lái)有顯著上升的趨勢(shì)，已對(duì)人們的身體健康安全造成了嚴(yán)重威脅[1-2]。肝纖維化是CHB患者肝硬化過(guò)程的必經(jīng)之路，如何預(yù)防肝硬化及逆轉(zhuǎn)肝纖維化已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)[3]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）中重要的一員，其與肝纖維化進(jìn)展有著密切的關(guān)系[4]。本研究主要探討恩替卡韋對(duì)CHB肝纖維化患者的療效及對(duì)MMP-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月-2016年10月期間于本院就診的CHB肝纖維化患者74例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診符合肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；HBV感染者，HbsAg陽(yáng)性，HBV-DNA檢查>107 copies/mL，組織檢查有肝炎病變，血清ALT>80 U/L，或血清ALB降低，或血清TBIL持續(xù)升高；纖維化指標(biāo)：HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ四項(xiàng)檢查中至少2項(xiàng)以上異常；本研究經(jīng)院倫理會(huì)批準(zhǔn)同意，患者均知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：非CHB肝炎引起的肝纖維化、藥物禁忌、妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入的74例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各37例。

1.2 方法 所有患者均給予降酶、抗肝纖維化、抗HBV病毒及免疫抑制等常規(guī)治療。對(duì)照組同時(shí)給予安絡(luò)化纖丸（森隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010098，規(guī)格：6 g/袋），口服，6 g/次，2次/d。扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20020073，規(guī)格0.3 g×60 s），口服，1.5 g/次，

3次/d，療程為12個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×7 s），空腹或飯前2 h口服，1次/d，0.5 mg/次，療程為12個(gè)月，治療1個(gè)療程后對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前及1個(gè)療程后：（1）HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ等肝纖維化指標(biāo)變化情況；（2）ALT、AST、TBIL、ALB等肝功能指標(biāo)及MMP-9等變化情況；（3）HbsAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率情況。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參照《慢性乙型肝炎防治指南》中肝臟組織纖維化Metavir評(píng)分系統(tǒng)，將肝臟纖維化程度分為，F(xiàn)0期：無(wú)纖維化；F1期：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成；F2期：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成；F3期：多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié)；F4期：肝硬化[5]。患者治療后肝臟纖維化分級(jí)下降2級(jí)及以上為顯效，下降1級(jí)為有效，無(wú)變化為無(wú)效?？傆行?顯效+有效。

1.5 檢測(cè)方法 采用放射免疫法對(duì)HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ進(jìn)行檢測(cè)，采用邁瑞Mindray- BS-180型全自動(dòng)生化儀對(duì)ALT、AST、TBIL、ALB進(jìn)行檢測(cè)，血清HBV-DNA進(jìn)行采用斑點(diǎn)雜交法檢測(cè)，采用ELISA法對(duì)血清MMP-9進(jìn)行檢測(cè)，乙肝五項(xiàng)采用美國(guó)HACH電化學(xué)分析儀進(jìn)行分析檢測(cè)，本次所有試劑及試劑盒均來(lái)自默沙克生物。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組中男20例、女17例；年齡20～52歲，平均（46.67±7.64）歲；病程3～17年，平均（7.46±3.42）年；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)15例，B級(jí)22例。觀察組中男21例，女16例；年齡20～51歲，平均（46.24±7.12）歲；病程3～16年，平均（7.23±3.37）年；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)14例，B級(jí)23例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。

2.2 兩組患者臨床療效情況 觀察組治療后顯效19例，有效15例，總有效34例（91.89%）；對(duì)照組顯效10例，有效17例，總有效27例（72.97%），觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.753，P=0.032）。

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況 兩組患者治療前HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ均較治療前顯著降低（P<0.05）；觀察組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)及MMP-9水平變化情況 兩組患者治療前肝功能指標(biāo)及MMP-9水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后AST、ALT、TBIL及MMP-9水平均顯著降低，ALB水平顯著升高（P<0.05）；觀察組治療后ALT及MMP-9水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 兩組患者HbsAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常情況比較 兩組患者治療1個(gè)療程后HbsAg轉(zhuǎn)陰率比較無(wú)顯著差異（P>0.05）；觀察組患者治療1個(gè)療程后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

CHB肝纖維化是由HBV病毒引起肝臟細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，導(dǎo)致肝臟內(nèi)結(jié)締組織異常增生的一種病理生理過(guò)程，是CHB患者肝硬化過(guò)程的必經(jīng)階段。研究表明，任何一種肝臟損傷的修復(fù)和愈合的過(guò)程均會(huì)出現(xiàn)肝纖維化的過(guò)程，如果損傷因素久而不能去除，纖維化過(guò)程長(zhǎng)期持續(xù)就會(huì)發(fā)展成肝硬化[6-8]。臨床報(bào)道顯示，臨床由肝硬化造成的死亡率非常高，已嚴(yán)重威脅到人們的生命健康安全[9]。肝臟組織活檢作為肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其自身的局限性而不能被臨床廣泛應(yīng)用，而HA、LV以及PC-Ⅲ等血清指標(biāo)已被臨床證實(shí)與肝纖維化程度密切相關(guān)[10-12]。因此，可利用血清肝纖維化指標(biāo)及腹部超聲等對(duì)患者進(jìn)行診斷，并同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)治療對(duì)扭轉(zhuǎn)肝纖維化向肝硬化的進(jìn)展過(guò)程具有重要意義。

MMP-9作為MMPs中重要的一員，是由肝臟枯否氏細(xì)胞分泌的一種蛋白酶原，廣泛存在于肝細(xì)胞及肝竇細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，對(duì)維持肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑的動(dòng)態(tài)平衡具有重要作用，MMP-9與肝纖維化進(jìn)展密切相關(guān)[13-14]。正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)的降解和生成處于一種平衡的狀態(tài)下，MMPs是維持這種平衡的重要因素，當(dāng)負(fù)責(zé)降解調(diào)節(jié)功能的MMPs因子活性受到抑制時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)的降解減少，生成增加，動(dòng)態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，進(jìn)而造成肝纖維化的發(fā)生或加重[15-16]。而MMP-9被激活后形成O型膠原酶，通過(guò)降解過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)（如：HA、LV、PC-Ⅲ等），使細(xì)胞外基質(zhì)處于一種平衡狀態(tài)，進(jìn)而阻止肝纖維化的進(jìn)展[17-18]。目前，恩替卡韋是國(guó)際上公認(rèn)的抗HBV主要藥物，已在CHB患者的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用并取得良好的臨床療效[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后肝纖維化、肝功能指標(biāo)及MMP-9均明顯改善，但觀察組各指標(biāo)因子的改善情況以及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率及臨床療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

綜上所述，恩替卡韋可顯著降低CHB肝纖維化患者肝纖維化指標(biāo)及MMP-9水平、改善肝功能狀況、提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率，臨床療效顯著。

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（收稿日期：2018-02-01） （本文編輯：周亞杰）