新城疫病毒抗腫瘤研究進(jìn)展

王貝貝，宋麗麗，馬德慧，東彥新，王學(xué)理

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新城疫病毒抗腫瘤研究進(jìn)展

王貝貝，宋麗麗，馬德慧，東彥新，王學(xué)理

內(nèi)蒙古民族大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028042

王貝貝, 宋麗麗, 馬德慧, 等. 新城疫病毒抗腫瘤研究進(jìn)展.生物工程學(xué)報(bào), 2018, 34(9): 1432–1441.Wang BB, Song LL, Ma DH, et al. Progress in Newcastle disease virus against tumor. Chin J Biotech, 2018, 34(9): 1432–1441.

新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV) 為副黏病毒科，禽腮腺炎病毒屬 (Avulavirus) 的禽副黏病毒Ⅰ型 (APMV-Ⅰ)，可對250多種禽類造成致死性感染，給世界范圍內(nèi)的家禽養(yǎng)殖造成了巨大損失。目前，研究發(fā)現(xiàn)NDV對人腫瘤細(xì)胞具有溶瘤作用，能夠選擇性地在癌細(xì)胞中復(fù)制。并且一些研究已經(jīng)進(jìn)行了人體臨床試驗(yàn)，取得了良好的效果。因此，新城疫病毒是腫瘤治療的潛在治療劑。文中就NDV結(jié)構(gòu)蛋白與毒力的關(guān)系、NDV直接溶瘤作用、NDV為載體的腫瘤基因治療、NDV抗腫瘤與自噬等進(jìn)行了綜述。

新城疫病毒，溶瘤作用，自噬，腫瘤基因治療

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康。目前對腫瘤的治療主要依賴于手術(shù)、放療和化療等方法。20世紀(jì) 50 年代，人們發(fā)現(xiàn)NDV能抑制胃癌轉(zhuǎn)移，因此NDV可作為一種新興的腫瘤生物治療因子，其本身的高靶向性以及分子生物技術(shù)的成熟使其在腫瘤治療中的應(yīng)用研究越來越深入。NDV能夠通過直接溶瘤作用殺死腫瘤細(xì)胞，也可通過感染自體腫瘤細(xì)胞制成疫苗對患者進(jìn)行特異性免疫治療，NDV的抗腫瘤特性為惡性腫瘤的治療開辟了嶄新的道路。

1 病毒結(jié)構(gòu)蛋白與毒力的關(guān)系

NDV又稱亞洲雞瘟病毒或偽雞瘟病毒，屬于副黏病毒科(Paramyxoviridae)、禽腮腺炎病毒屬。該病毒主要危害家禽，且傳播迅速。NDV為單股負(fù)鏈RNA病毒，編碼6種結(jié)構(gòu)蛋白和至少2種非結(jié)構(gòu)蛋白，其中，F(xiàn)蛋白和HN蛋白是病毒粒子表面的2種纖突蛋白，是NDV感染宿主細(xì)胞的主要毒力因子。

NDV的HN蛋白可激活自然殺傷細(xì)胞 (Natural killer cell，NK細(xì)胞) 以及T細(xì)胞[1]，HN蛋白位于病毒囊膜外表面，對受體裂解、受體結(jié)合和激活F蛋白起到至關(guān)重要的作用[2]。新城疫病毒HN蛋白在病毒進(jìn)入和成熟過程中發(fā)揮著一定的作用，包括與唾液酸受體的結(jié)合、激活F蛋白促進(jìn)膜融合、在病毒出芽時(shí)促進(jìn)病毒粒子釋放。在無毒的NDV毒株中，HN直接影響毒力。諸如NDV Ulster株，除去C-末端的延伸HN蛋白將被酶解激活，這種情況在其他的NDV HN蛋白中未被發(fā)現(xiàn)。Ulster毒株HN蛋白有616個(gè)氨基酸，在它的前體HN0有45個(gè)氨基酸C-末端延長，HN0切割后HN才具有活性。Ulster毒株HN在氨基酸殘基596的C-末端延伸處含有1個(gè)二硫鍵，該二硫鍵調(diào)節(jié)HN活性和神經(jīng)氨酸酶 (Neuraminidase，NA) 二聚體結(jié)構(gòu)域。新城疫病毒HN蛋白中的二級唾液酸結(jié)合位點(diǎn)和C-末端的延伸也有關(guān)聯(lián)，C-末端延伸位于NA結(jié)構(gòu)域的二聚體界面，最有可能阻礙其依附功能。以上研究闡明Ulster毒株HN的C-末端殘基導(dǎo)致HN的自動(dòng)抑制狀態(tài)、是HN0裂解的必要條件以及導(dǎo)致相關(guān)的毒力降低[3]。

Heiden等構(gòu)建了一個(gè)重組病毒，重組病毒主要由新城疫病毒clone-30的主要序列和來自于一個(gè)鴿副黏病毒的F蛋白序列構(gòu)成，此鴿副黏病毒的腦內(nèi)接種致病指數(shù) (Intracerebral pathogenicity index，ICPI) 為1.1，F(xiàn)蛋白裂解位點(diǎn)序列為R-R-K-K-R*F，構(gòu)建的重組病毒ICPI為0.6，說明重組病毒致病性減弱。相比之下，弱毒株clone-30的裂解位點(diǎn)由G-R-Q-G-R*L變?yōu)镽-R-K-K-R*F，裂解位點(diǎn)改變后病毒的ICPI為1.36，說明新城疫病毒的毒力除了和F蛋白的裂解位點(diǎn)有關(guān)，還受多元因素的調(diào)控[4]。目前研究已經(jīng)證實(shí)F蛋白基因胞質(zhì)尾 (Cytoplasmic tail，CT) 氨基酸和病毒復(fù)制與致病機(jī)理有關(guān)，通過回補(bǔ)缺乏2個(gè)或4個(gè)殘基 (rΔ2和rΔ4) 的病毒突變體，進(jìn)一步利用這4個(gè)末端殘基(rM553A、rK552A、rT551A、rT550A) 中的單個(gè)氨基酸替換來回補(bǔ)病毒突變體。新城疫病毒F蛋白CT有兩個(gè)保守的酪氨酸殘基 (Y524和Y527) 和一個(gè)雙亮氨酸 (LL536-537)。對于其他的副黏病毒，這些氨基酸被證明影響融合活性，是基底靶向的核心要素。2個(gè)和4個(gè)CT氨基酸的缺失與單酪氨酸替換導(dǎo)致超膜融合現(xiàn)象并增進(jìn)了病毒的復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在有酪氨酸殘基rY524和rY527的病毒中，干擾靶向信號并沒有減少在分化的犬腎傳代細(xì)胞頂端或基底表面的表達(dá)，而雙酪氨酸突變體在分化的犬腎傳代細(xì)胞頂端或基底表面的表達(dá)減少了。有趣的是，對于rL536A 和rL537A突變體，F(xiàn)蛋白在頂端的表達(dá)高于在基底表面的表達(dá)，這種影響在rL537A突變體更為明顯。因此說明新城疫病毒F蛋白CT的這些野生型殘基對F蛋白生物學(xué)功能有一定的調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)病毒復(fù)制和發(fā)病機(jī)制[5]。

2 NDV的直接溶瘤作用

2.1 直接溶瘤效果

不同NDV毒株的溶瘤能力也不相同，強(qiáng)毒力毒株強(qiáng)于中等毒力毒株，中等毒力毒株強(qiáng)于弱毒株，同一毒株由于其濃度與作用時(shí)間的不同，溶瘤效果也不相同，濃度越大，作用時(shí)間越長，效果越顯著。溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞后，活化了病毒的主要毒力因子，子代病毒可繼續(xù)感染鄰近細(xì)胞，因而細(xì)胞毒性較強(qiáng)。最理想的抗腫瘤效果是依靠對腫瘤抗原產(chǎn)生特異性識別的T細(xì)胞，如記憶性T細(xì)胞、CD4輔助性T細(xì)胞和CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

在NDV抗腫瘤機(jī)制中，T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加以及機(jī)體抗腫瘤作用的增強(qiáng)是重要的抗瘤因素。新城疫病毒可增強(qiáng)人類的抗腫瘤免疫，尤其可增強(qiáng)腫瘤特異性CTL的反應(yīng)和活力[6]，其機(jī)制可能與新城疫病毒HN蛋白能被免疫系統(tǒng)識別并增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性有關(guān)[7]。

為了觀察腹腔注射NDV對小鼠脾臟NK細(xì)胞的表達(dá)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL) 及殺傷Novikoff小鼠肝癌細(xì)胞的影響，并探討其與γ干擾素(FN-γ) 的關(guān)系，Song等對BALB/c小鼠和IFN-γR–/–B6.29S7小鼠腹腔注射NDV，12 h后，用ELISA、反轉(zhuǎn)錄PCR、Western blotting以及乳酸脫氫酶 (LDH) 釋放法檢測小鼠外周血IFN-γ濃度、NK細(xì)胞中TRAIL mRNA轉(zhuǎn)錄水平、脾臟NK細(xì)胞中TRAIL蛋白水平、NK細(xì)胞對Novikoff肝癌細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果顯示以上實(shí)驗(yàn)指標(biāo)均上調(diào)，且TRAIL中和抗體能抑制NK細(xì)胞對Novikoff肝癌細(xì)胞的殺傷作用。IFN-γR–/–B6.129S7小鼠經(jīng)NDV注射后脾臟NK細(xì)胞的TRAIL表達(dá)無顯著增加[8]。高翠等為了研究NDV弱毒株HBNU/LSRC/F3對人食管癌ECA109細(xì)胞凋亡的影響，并與其他兩株弱毒株、中等毒力株NDV的抗腫瘤作用進(jìn)行了比較。研究發(fā)現(xiàn)，弱毒力HBNU/LSRC/F3 株可有效誘導(dǎo)ECA109細(xì)胞早期凋亡，抑制其增殖，雖略低于中等毒力Mukteswar株，但遠(yuǎn)高于弱毒疫苗LaSota株[9]。

張春曉等[10]通過用免疫熒光染色法、Transwell法、蛋白印跡法、明膠酶譜法等檢測NDV D90對細(xì)胞微管和微絲形態(tài)的改變、對HN-6細(xì)胞遷移和侵襲率的抑制作用、對RECK、SP1、MMP-2和MMP-9表達(dá)的影響以及MMP-9、MMP-2活性的改變。結(jié)果表明，NDV D90能夠有效地抑制口腔鱗癌細(xì)胞系HN-6的遷移和侵襲。

2.2 天然免疫在病毒溶瘤中的作用

天然免疫作為防御病毒的第一道防線，限制了病毒的復(fù)制和傳播，而適應(yīng)性免疫在再次感染期間對病毒起著主要作用?？贵w可能潛在地會中和溶瘤病毒，大大減少腫瘤部位的病毒劑量[11]。盡管天然免疫力限制了NDV在腫瘤中的復(fù)制，但并未影響腫瘤細(xì)胞清除率、間接抗腫瘤免疫效果和溶瘤病毒的存活率。天然免疫力可通過增強(qiáng)全身性抗腫瘤特性來提高NDV的治療效力[12]，研究發(fā)現(xiàn)，NDV活化的免疫細(xì)胞能夠抑制腫瘤，在Panc02腫瘤中大量活化的NK細(xì)胞抑制了腫瘤細(xì)胞的生長[13]。在細(xì)胞的天然免疫中，自然殺傷 (NK) 細(xì)胞具有強(qiáng)效的抗腫瘤以及抗病毒作用。病毒感染癌細(xì)胞下調(diào)其Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合物 (MHC)，使其成為NK細(xì)胞的良好靶標(biāo)。盡管NK細(xì)胞可能殺死感染的癌細(xì)胞并限制溶瘤病毒的復(fù)制，但研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞通常對溶瘤病毒的治療效果具有促進(jìn)作用。此外，NK細(xì)胞還在樹突狀細(xì)胞 (DC) 的成熟過程中發(fā)揮作用，它們還可以通過分泌IFN-γ和TNF-α誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞以及低分化癌細(xì)胞。一些研究表明，NK細(xì)胞與溶瘤病毒的聯(lián)合可以導(dǎo)致協(xié)同抗腫瘤作用。當(dāng)溶瘤病毒感染的細(xì)胞被吞噬時(shí)，病毒被抗原遞呈細(xì)胞直接通過胞吞作用吸收，或者間接地將病毒抗原呈遞給T細(xì)胞，并最終激活免疫系統(tǒng)對病毒的適應(yīng)性。盡管獲得適應(yīng)性免疫，但大多數(shù)研究表明適應(yīng)性免疫增強(qiáng)了溶瘤病毒的治療結(jié)果[14]。

2.3 聯(lián)合治療

自2011年批準(zhǔn)抗CTLA4 (伊匹單抗) 治療晚期黑色素瘤以來，抗癌免疫治療藥物的開發(fā)蓬勃發(fā)展。許多免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功開發(fā)徹底改變了癌癥治療的格局。對于某些類型的癌癥，針對免疫檢查點(diǎn)途徑的單一療法已被證明比傳統(tǒng)療法更有效，并且將免疫療法與當(dāng)前的治療策略相結(jié)合可能會產(chǎn)生更好的結(jié)果。許多臨床前研究表明，聯(lián)合免疫治療和放療可能是協(xié)同增強(qiáng)治療效果的有前途的策略。腫瘤部位的放療會影響腫瘤細(xì)胞和周圍的基質(zhì)細(xì)胞。放射誘導(dǎo)的癌細(xì)胞受到損傷后暴露了腫瘤特異性抗原，使其可被免疫監(jiān)視，并促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活。輻射誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)也可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的聚集和浸潤。增強(qiáng)的腫瘤識別和免疫細(xì)胞靶向性可以激活免疫系統(tǒng)以消除癌細(xì)胞。然而，挑戰(zhàn)仍然有待解決，在未來以期待最大限度地發(fā)揮這種組合功效[15]。

3 NDV為載體的腫瘤基因治療

溶瘤病毒 (Oncolytic virus，OV) 之所以可以治療腫瘤，首先是毒性有限，其次可在腫瘤中選擇性地復(fù)制。而天然NDV就具備以上兩個(gè)特點(diǎn)，有腫瘤選擇性和細(xì)胞毒性而在正常細(xì)胞中復(fù)制將會受到限制。大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NDV需要進(jìn)一步增強(qiáng)其對腫瘤的靶向來提高治療效果。由于先天性免疫、補(bǔ)體、細(xì)胞外基質(zhì)等影響，NDV到達(dá)腫瘤時(shí)無法達(dá)到有效的治療濃度，并且在腫瘤內(nèi)擴(kuò)散不良。解決這些問題對于提高NDV的溶瘤效果至關(guān)重要，為了獲得良好的特異性和治療效果，研究發(fā)現(xiàn)重組新城疫病毒可以有效改善溶瘤效果[16]。

對于病毒反向遺傳系統(tǒng)的建立能夠進(jìn)一步增強(qiáng)操縱病毒的溶瘤活性。為了提高重組NDV抑制腫瘤的效果，Niu等構(gòu)建了prNDV-IL15重組質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染BHK21細(xì)胞后測定了病毒生長曲線。通過ELISA法和MTT比較法來檢測細(xì)胞上清液中IL15的表達(dá)量以及rNDV-IL15和rNDV在體外抑制B16F10細(xì)胞的效果，且比較了兩者在黑色素腫瘤荷瘤小鼠的療效。研究結(jié)果表明，插入IL15對病毒生長無影響，IL15在細(xì)胞上清液中表達(dá)量較高，rNDV-IL15和rNDV對B16F10細(xì)胞的抑制率與時(shí)間相關(guān)，但兩者的抑制率差異并不顯著[17]。為了解決NDV溶瘤細(xì)胞效率低下的問題，Zamarin等構(gòu)建了一個(gè)表達(dá)流感NS1蛋白的重組NDV，重組病毒形成合胞體的能力顯著增強(qiáng)，可溶解多種人類和小鼠的腫瘤細(xì)胞系，并抑制細(xì)胞誘導(dǎo)的干擾素反應(yīng)。使用同系的小鼠黑色素瘤模型發(fā)現(xiàn)，對于足部的腫瘤，NDV-NS1重組病毒比NDV對腫瘤的溶解更為有效，且使動(dòng)物壽命更長。此外，用NDV-NS1治療的小鼠沒有任何中毒的跡象，并且呈現(xiàn)出T淋巴細(xì)胞(CTL) 反應(yīng)[18]。He等驗(yàn)證了一種腺病毒的抗腫瘤溶瘤能力，在人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶 (hTERT) 啟動(dòng)子上表達(dá)新城疫病毒的HN基因(Ad-hTERTp-E1a-HN)，來抑制體外培養(yǎng)的食管癌EC-109細(xì)胞，降低移植瘤BALB/c裸鼠的腫瘤負(fù)荷。在體外，Ad-hTERT-E1a- HN的感染可以顯著抑制EC-109細(xì)胞的生長，并保護(hù)正常人肝細(xì)胞系L02免受3-(4,5-二甲基噻唑- 2-烴基)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 損傷。Ad-hTERT-E1a-HN還有效選擇性地降低EC-109細(xì)胞的唾液酸水平，而不是在L02細(xì)胞上降低唾液酸水平。此外，通過吖啶橙和溴化乙錠染色 (AO/EB染色) Ad-hTERT-E1a-HN顯示誘導(dǎo)凋亡途徑，增加了活性氧 (ROS)，降低了線粒體膜電位并釋放細(xì)胞色素c。在體內(nèi)，對BALB/c裸鼠通過腫瘤內(nèi)或靜脈內(nèi)注射Ad-hTERT-E1a-HN，盡管兩種治療方式在腫瘤體積方面均顯示出明顯的抑制作用，但通過腫瘤內(nèi)注射Ad-hTERT-E1a-HN對治療產(chǎn)生完全反應(yīng)[19]。Wei 等用反向遺傳學(xué)技術(shù)產(chǎn)生重組rNDV-18HL。通過蛋白質(zhì)印跡、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、Transwell侵襲試驗(yàn)和表面等離子體共振技術(shù)鑒定了病毒表達(dá)cHAb18抗體的特征，其生物分布用活體成像和免疫組織化學(xué)進(jìn)行了評定。結(jié)果表明，在rNDV-18HL感染的細(xì)胞中產(chǎn)生的cHAb18通過細(xì)胞溶解釋放到上清液中。rNDV-18HL編碼的cHAb18抗體對CD147保持親和力，并顯示抑制HCC細(xì)胞的遷移和侵襲。通過嵌入cHAb18基因，病毒復(fù)制和毒力沒有減弱，這顯著增強(qiáng)了對殘存腫瘤細(xì)胞遷移的抑制。選擇性復(fù)制的rNDV-18HL原位肝癌移植瘤導(dǎo)致cHAb18原位表達(dá)，其進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤壞死，減少肝內(nèi)轉(zhuǎn)移并延長小鼠的存活[20]。

重組NDV作為殺死癌細(xì)胞療效顯著且可有效避免單一NDV溶瘤效果的弊端。Bai等通過將白細(xì)胞介素-2 (IL-2) 和凋亡相關(guān)的腫瘤壞死因子插入到NDV，構(gòu)建重組rNDV誘導(dǎo)配體的產(chǎn)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rNDV表達(dá)的IL-2和配體 (rNDV-IL-2-TRAIL) 通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能夠顯著提高rNDV的抗腫瘤效果[21]。Castano等為了增強(qiáng)對黑色素瘤的溶瘤效果，構(gòu)建了編碼人腫瘤壞死因子受體Fas的重組新城疫病毒(rNDV-B1/Fas)。rNDV-B1/Fas復(fù)制到與rNDV-B1相似的滴度，在受感染的細(xì)胞中Fas的過度表達(dá)導(dǎo)致更快、更高水平的細(xì)胞毒性，增加了細(xì)胞凋亡反應(yīng)，內(nèi)源性和外源性通路都被激活。此外，同系小鼠黑色素瘤模型的體內(nèi)研究表明rNDV-B1/Fas的溶瘤特性增強(qiáng)，在生存和腫瘤緩解方面有重大改善。研究數(shù)據(jù)表明，上調(diào)新城疫病毒的促凋亡作用來增強(qiáng)其抗腫瘤性能是一種可行的方法[22]。Buijs等對表達(dá)干擾素 (rNDV-hIFNβ-F 0) 或IFN拮抗蛋白 (rNDV-NS1-F 0) 以及毒力增強(qiáng)的rNDV-F 3aa重組新城疫病毒就人胰腺癌細(xì)胞發(fā)揮溶瘤作用進(jìn)行了評價(jià)。附加蛋白表達(dá)不妨礙病毒復(fù)制或細(xì)胞毒作用。然而，表達(dá)的干擾素導(dǎo)致多復(fù)制損失。相反地，重組新城疫病毒rNDV-F 3aa提升了病毒的復(fù)制。給腫瘤細(xì)胞注射rNDV-hIFNβ-F0后產(chǎn)生了高劑量的Ⅰ型干擾素，而給腫瘤細(xì)胞注射rNDV-NS1-F 0導(dǎo)致大多數(shù)細(xì)胞干擾素產(chǎn)生阻滯。用rNDV-F 3aa接種人胰腺癌細(xì)胞較rNDV-F 0引起了更為明顯的細(xì)胞毒性。小鼠皮下胰腺癌異種移植的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明只有瘤內(nèi)注射rNDV-F 3aa才會導(dǎo)致腫瘤消退[23]。以上結(jié)果揭示盡管弱毒型重組rNDVs調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素通路蛋白有特異性殺傷作用，中強(qiáng)毒株重組rNDVs有著更好的溶瘤療效。Altomonte等也報(bào)道了一種在基因內(nèi)有L289A突變的NDV，和rNDV/F3aa進(jìn)行對照，增強(qiáng)了體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞的融合和細(xì)胞毒性。rNDV/F3aa (L289A)體內(nèi)給藥，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注免疫能力強(qiáng)的布法羅大鼠，導(dǎo)致肝腫瘤特異性合胞體形成和壞死，沒有對鄰近肝實(shí)質(zhì)造成毒性損害。與此同時(shí)延長了大鼠的存活時(shí)間。實(shí)驗(yàn)表明 rNDV/F3aa (L289A) 是安全的，能比野生型NDV更有效地治療肝癌[24]。Sánchez等[25]研究了減毒弱毒株NDV-MLS對人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞(SU-DHL-4) 以及犬源性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的溶瘤效果，將其與健康人和犬外周血單核細(xì)胞 (PBMC) 進(jìn)行比較。和未經(jīng)處理的對照組相比，NDV-MLS降低了人 (42%±5%) 和犬 (34%±12%) 腫瘤細(xì)胞的存活率，對外周血單核細(xì)胞無明顯影響。通過流式細(xì)胞儀檢測腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。在犬T細(xì)胞淋巴瘤靜脈注射1×1012TCID50NDV-MLS，24 h后通過免疫組化或端點(diǎn)PCR檢測，僅在腎臟、唾液腺、肺和胃發(fā)現(xiàn)病毒。以上實(shí)驗(yàn)表明NDV-MLS用于治療淋巴瘤是有前景的，未來的研究需要闡明最佳的治療方案并制定適當(dāng)?shù)纳锇踩胧?/p>

盡管對NDV進(jìn)行了Ⅰ/Ⅱ期臨床治療癌癥試驗(yàn)，但仍需進(jìn)一步改進(jìn)腫瘤特異性靶向治療以提高其治療指數(shù)。系統(tǒng)遞送新城疫病毒在治療濃度方面未能到達(dá)實(shí)體腫瘤，同時(shí)也由于補(bǔ)體、先天免疫和細(xì)胞外基質(zhì)等影響病毒在腫瘤內(nèi)擴(kuò)散不良。Shobana 等用NDV設(shè)計(jì)了一種重組NDV (rNDV)，其F蛋白由前列腺特異性抗原 (PSA) 裂解。rNDV在前列腺癌(CaP) 細(xì)胞和立體的前列癌細(xì)胞球中高效、特異地復(fù)制，但在沒有PSA的情況下無法復(fù)制。通過模擬合成雄激素類似物 (R1881) 誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)PSA生成，提高了在雄激素應(yīng)答的CaP細(xì)胞中的細(xì)胞融合。更進(jìn)一步的，rNDV引起雄激素非依賴性特異性溶解以及一個(gè)半數(shù)有效濃度 (EC50) 從0.01到0.1的多重感染，雄激素應(yīng)答/無應(yīng)答CaP細(xì)胞和前列癌細(xì)胞球。這種F蛋白由PSA裂解的重組NDV有效地裂解了前列癌細(xì)胞球腫瘤病變。PSA裂解的NDV在雞胚內(nèi)復(fù)制失敗，說明對雞胚無致病性。由于限制腫瘤復(fù)制和提升細(xì)胞融合，前列腺特異抗原靶向可能提高rNDV治療指數(shù)[26]。Yan等將重組NDV (RL-RVG) 注入到小鼠肺腺癌A549細(xì)胞腫瘤中，探討其對小鼠細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答的影響。隨著RL-RVG的轉(zhuǎn)染及RVG和NDV基因表達(dá)，腫瘤生長減少，皮下腫瘤壞死，腫瘤細(xì)胞凋亡和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量增多[27]。RL-RVG轉(zhuǎn)染有效地抑制了肺腺癌A549細(xì)胞在體內(nèi)的生長，說明與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。

腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性包括缺氧的區(qū)域。在這些區(qū)域，轉(zhuǎn)錄因子、缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 主動(dòng)調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)，這些基因有助于侵襲性的惡性腫瘤、放射和化療耐藥。通過使用缺陷型或重組野生型基因 (Von Hippel-Lindau) 的腎細(xì)胞癌 (RCC) 細(xì)胞株來研究HIF-2α存在或缺乏情況下高致病性NDV的溶瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)，這些RCC細(xì)胞對新城疫病毒有應(yīng)答作用僅產(chǎn)生干擾素IFN-β而不是IFN-α，并且與STAT1磷酸化增加相關(guān)。野生型基因表達(dá)提高了新城疫病毒誘導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生，導(dǎo)致STAT1的磷酸化延長和細(xì)胞死亡增加。缺氧增強(qiáng)了新城疫病毒的溶瘤活性[28]。

4 新城疫抗腫瘤與自噬

NDV感染腫瘤細(xì)胞，可以誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如：干擾素(Interferon，IFN)、白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony stimulatingfactor，GM-CSF) 等，這些細(xì)胞因子又會激活巨噬細(xì)胞，致敏T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞等，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫。

自噬是將細(xì)胞質(zhì)蛋白及細(xì)胞器進(jìn)行自我吞噬并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，通過在降解包裹物過程中釋放能量來滿足細(xì)胞本身的代謝和某些細(xì)胞器更新所需能量。正常情況下，自噬可通過降解受損細(xì)胞器以及長壽命蛋白和蛋白聚合物來調(diào)控細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。還可通過限制炎癥、清除有毒未折疊蛋白、除去生成活性氧簇的損傷線粒體來抑制腫瘤形成；腫瘤形成后，自噬將會為癌細(xì)胞提供更豐富的營養(yǎng)來支持腫瘤生長。因此，在腫瘤形成過程中自噬是一把雙刃劍。

細(xì)胞死亡被細(xì)分為細(xì)胞凋亡 (Ⅰ型)、自噬性細(xì)胞死亡 (Ⅱ型) 和壞死 (Ⅲ型)。Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞死亡之間的界限并不完全清楚。目前研究發(fā)現(xiàn)，參與細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括：細(xì)胞外源性途徑，即細(xì)胞膜上死亡受體激活Caspase8，Caspase8激活效應(yīng)Caspase，引發(fā)蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)，促使細(xì)胞凋亡；另一種是內(nèi)源性途徑，即線粒體內(nèi)細(xì)胞色素c釋放到胞漿形成凋亡復(fù)合小體，活化的 Caspase9激活效應(yīng)Caspase，促使細(xì)胞凋亡；內(nèi)源性通路與外源性通路同時(shí)參與凋亡的啟動(dòng)，除以上兩種途徑外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激也被認(rèn)為參與腫瘤細(xì)胞的凋亡。

IRE1-JNK信號通路起到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激自噬開關(guān)的重要作用。Bu等發(fā)現(xiàn)重組無毒新城疫病毒 (NDV) LaSota株表達(dá)的狂犬病毒糖蛋白 (RL RVG) 可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡和自噬。并探討了上游調(diào)節(jié)因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)自噬和凋亡及其相互關(guān)系。RL狂犬病病毒糖蛋白從三方面增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ATF6通路、肌醇需要酶1 (IRE1)、PKR-like內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白激酶 (PERK)) 以及自噬與凋亡的上游調(diào)控[29]。Jiang等通過觀察綠色熒光蛋白微管相關(guān)蛋白1的輕鏈3，在小鼠耐藥肺癌細(xì)胞中，對自噬抑制劑氯喹(CQ)和自噬誘導(dǎo)物雷帕霉素NDV/FMW就協(xié)調(diào)抗腫瘤活性進(jìn)行了評估。結(jié)果表明NDV/FMW通過抑制自噬的Ⅰ類PI3K/ Akt/mTOR/p70S6K通路來觸發(fā)A549/PTX細(xì)胞中的自噬。相反，NDV/FMW感染通過負(fù)調(diào)節(jié)通路的激活減弱了A549/DDP細(xì)胞中的自噬過程。此外，與CQ組合或敲除ATG5可顯著增強(qiáng)NDV/FMW介導(dǎo)的抗腫瘤作用，而雷帕霉素可以顯著提升NDV/FMW在A549/PTX細(xì)胞中的溶瘤功效。另一方面，在這些耐藥細(xì)胞中自噬調(diào)節(jié)不會增加子代病毒。此外，CQ或雷帕霉素顯著增強(qiáng)NDV/FMW對A549/DDP及A549/PTX細(xì)胞的溶瘤活性[30]。以上研究表明自噬調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療是增強(qiáng)NDV/ FMW對耐藥性肺癌治療的有效策略。在電子顯微鏡下，新城疫病毒感染和饑餓誘導(dǎo)比模擬感染的雞胚成纖維細(xì)胞 (CEF) 細(xì)胞具有較高的自噬體形成。NDV感染CEF細(xì)胞顯示增強(qiáng)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅰ (LC3-Ⅰ) 轉(zhuǎn)換為LC3-Ⅱ和p62/SQSTM1的降解。通過紫外線滅活新城疫病毒感染細(xì)胞，LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化為LC3-Ⅱ、Caspase 3及多聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 的減少表明，自噬體的形成對新城疫病毒的復(fù)制是必要的。氯喹對細(xì)胞自噬的抑制作用增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致Caspase 3和PARP裂解增加。在新城疫病毒感染的脾和肺組織中，雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬導(dǎo)致除了Beclin 1、抗凋亡因子和炎性細(xì)胞因子外其余所有自噬相關(guān)基因上調(diào)，NDV感染脾臟和肺臟比模擬感染器官細(xì)胞凋亡減少。泛caspase抑制劑ZVAD-FMK促進(jìn)LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)換、p62/SQSTM1的降解，通過抑制凋亡NDV進(jìn)行復(fù)制[31]。研究結(jié)果顯示，抑制凋亡可增強(qiáng)自噬，促進(jìn)細(xì)胞存活和新城疫病毒的復(fù)制。Meng等發(fā)現(xiàn)NDV感染U251細(xì)胞，不久即可引起該細(xì)胞自噬體的形成。通過增加雙膜囊泡的數(shù)量表明，GFP-LC3形成并促進(jìn)LC3-Ⅱ量的提升。此外，在新城疫病毒誘導(dǎo)的自噬和病毒復(fù)制中，Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)/蛋白通路發(fā)揮著重要作用[32]。NDV/FMW引發(fā)肺癌球體caspase依賴的細(xì)胞凋亡表明增加了Caspase 3的處理和PARP裂解。尤其是NDV/FMW感染導(dǎo)致LC3-Ⅱ和P62的退化，兩個(gè)自噬成熟的特征標(biāo)志NDV/FMW在肺癌細(xì)胞中促進(jìn)了自噬。結(jié)果表明NDV/FMW通過AKT/mTOR通路抑制促進(jìn)自噬降解肺癌細(xì)胞[33]。

5 應(yīng)用前景

在過去幾年防治惡性腫瘤的方法中，NDV一直是一個(gè)有吸引力的靶向藥物。通過不同的聯(lián)合機(jī)制治療效果更佳。溶瘤病毒可用于靶向和溶解癌細(xì)胞，但提高這種治療方法的療效和特異性是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)[34-35]。NDV天然擁有對腫瘤細(xì)胞靶向復(fù)制能力[36]，其次NDV可激活機(jī)體本身的免疫防御系統(tǒng)，加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)；NDV為負(fù)鏈RNA病毒，不會和宿主基因組發(fā)生整合，保證宿主的遺傳穩(wěn)定性[37-38]。但另一方面NDV抗腫瘤研究并不完善，其中包括：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類和腫瘤模型的局限性；NDV基因組容量小，不利于多個(gè)溶瘤基因片段的插入；免疫系統(tǒng)對病毒溶瘤效應(yīng)的雙向調(diào)節(jié)作用機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

溶瘤病毒的研究大多是針對實(shí)體腫瘤的治療，目前NDV對肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、食管癌、口腔磷癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、血液惡性腫瘤等癌癥溶瘤效果明顯[39-50]。隨著分子生物學(xué)和反向遺傳技術(shù)的成熟，新城疫病毒抗腫瘤的治療手段也將更加完善，也將擁有越來越廣闊的應(yīng)用前景。

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(本文責(zé)編 陳宏宇)

Progress in Newcastle disease virus against tumor

Beibei Wang, Lili Song, Dehui Ma, Yanxin Dong, and Xueli Wang

Animal Science and Technology College, Inner Mongolia University For the Nationalities, Tongliao 028042, Inner Mongolia, China

Newcastle disease virus is paramyxoviridae, Avian mumps virus genus type I, and infects more than 250 species of birds, causing huge losses on poultry farming worldwide. Numerous experiments have demonstrated that Newcastle disease virus has oncolytic activity on tumor cells and can selectively replicate in cancer cells. Thus, Newcastle disease virus is a potential therapeutic agent for cancer treatment. Some human clinical trials achieved good results. In this review, we summarized research progress of the relationship between the structural protein of Newcastle disease virus and virulence, anti-tumor and autophagy of Newcastle disease.

Newcastle disease virus, oncolytic effect, autophagy, tumor gene therapy

April 23, 2018;

June 12, 2018

Natural Science Foundation of Inner Mongolia, China (No. 2013MS0404).

Xueli Wang. E-mail: wangxl9577@aliyun.com

內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金 (No. 2013MS0404) 資助。

2018-07-06

10.13345/j.cjb.180153

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20180704.1636.004.html