腦血疏口服液對(duì)高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫吸收的療效

郝 勇，萬文斌，周 杭，黃欣欣，王亦舒，楊 笑，管陽太

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127 2. 上海市浦東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201200 3. 上海長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200433

腦出血是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，具有高發(fā)病率[（19.7～30.7）/10萬]、高致死率（30 d內(nèi)死亡率為30%～50%）和高致殘率（病殘率為75%）的特點(diǎn)[1-2]。腦出血的病因眾多，其中高血壓是腦出血最常見以及最重要的發(fā)病因素[1]。長(zhǎng)期高血壓致腦動(dòng)脈尤其是豆紋動(dòng)脈玻璃樣變性，血管脆性增加形成動(dòng)脈瘤并繼而破裂出血[3-4]。半數(shù)以上腦出血幸存者遺留有偏癱、言語障礙等神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征，從而嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活，損害患者身心健康，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。因此，如何有效降低腦出血患者的死亡率和致殘率是腦出血干預(yù)治療的重要議題。

腦內(nèi)血腫體積是腦出血患者死亡及神經(jīng)功能缺損的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)后預(yù)測(cè)因子[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)血腫體積大小與腦出血患者死亡率呈正相關(guān)，而與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，通過促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收、縮小腦內(nèi)血腫體積有助于改善腦出血患者的預(yù)后[5-8]。

甘露醇等脫水降顱壓藥物被廣泛地應(yīng)用于腦出血治療中，其原理是通過減輕腦出血后的腦水腫以改善患者預(yù)后[9-11]，但對(duì)促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收無明確獲益證據(jù)。脫水降顱壓藥物僅能移除正常腦組織內(nèi)的水分，因此對(duì)損傷區(qū)域腦組織不僅無脫水作用，反而可以經(jīng)由損傷的血腦屏障進(jìn)入病損組織，從而加重病灶的局部水腫和神經(jīng)損害[12-16]。此外，過度降低顱內(nèi)壓可能會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)血腫壓力性止血效應(yīng)減弱，存在誘發(fā)腦內(nèi)血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

腦血疏口服液是基于祖國醫(yī)學(xué)理論，以腦出血急性期腦髓淤血、痰濁熱毒為病機(jī)，以活血?dú)狻⒒禎?、清毒熱為治則，由中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院謝道珍教授結(jié)合多年臨床實(shí)踐所制。已有研究發(fā)現(xiàn)，腦血疏口服液在出血性腦卒中的治療中具有一定的療效[17-20]，但對(duì)高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫吸收、血壓管理和脫水降顱壓藥物使用的影響仍有待進(jìn)一步明確。為此，本研究回顧性分析腦血疏口服液對(duì)高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫吸收、高血壓管理和脫水降顱壓藥物使用情況的影響，以期為腦血疏口服液在促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收、縮小腦內(nèi)血腫體積方面的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2011年5月—2014年5月在上海長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科因腦出血接受住院治療；（2）首次發(fā)生腦出血，有明確的高血壓史且符合高血壓性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照2015年《中國腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范》[21]）；（3）經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）證實(shí)為急性高血壓性腦出血；（4）腦出血發(fā)生后72 h內(nèi)接受藥物治療；（5）接受過腦出血常規(guī)基礎(chǔ)治療。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因蛛網(wǎng)膜下腔出血、混合型腦卒中、顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形、血液系統(tǒng)疾病、煙霧病等引起的腦出血；（2）患有嚴(yán)重的肝腎疾病及其他系統(tǒng)性病變；（3）存在凝血功能障礙；（4）既往有缺血或出血性腦卒中史。

1.2 研究分組及治療

上海長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對(duì)明確診斷為腦出血的患者在入院后均采用常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括心電監(jiān)護(hù)以及依據(jù)患者病情給予吸氧、止血、脫水降顱壓、控制血壓、基礎(chǔ)疾病治療和對(duì)癥及支持治療等。降壓藥物包括鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑等；根據(jù)患者病情和血壓情況以及醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，選擇相應(yīng)的降壓藥物或組合用藥。脫水降顱壓藥物包括甘露醇和甘油果糖；根據(jù)高顱壓引起的惡心和嘔吐等癥狀以及腦內(nèi)血腫體積，選擇用藥。在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者個(gè)體情況和醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，選擇使用包括腦血疏口服液在內(nèi)的其他藥物治療。

本研究中，將僅接受常規(guī)基礎(chǔ)治療的患者歸入基礎(chǔ)治療組，將接受常規(guī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合腦血疏口服液治療的患者歸入腦血疏口服液組。腦血疏口服液由山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，在發(fā)病72 h以內(nèi)采用口服或經(jīng)鼻飼給藥，10 mL/次，3次/d，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料以及脫水降顱壓和降壓藥物治療資料。2組患者均于入院時(shí)以及治療10 d后接受頭顱CT檢查，測(cè)量腦內(nèi)血腫體積。腦內(nèi)血腫體積計(jì)算方法參照多田公式：血腫體積＝最大血腫面積層面上血腫的最長(zhǎng)徑×最大血腫面積層面上與最長(zhǎng)徑垂直的最寬徑×CT圖像上顯示的血腫最大厚度/2[22]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線臨床特征的比較

本研究共納入84例符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的腦出血患者，其中基礎(chǔ)治療組43例，腦血疏口服液組41例。2組患者的性別、治療前收縮壓和舒張壓以及治療前腦內(nèi)血腫體積的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但年齡的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.005），見表1。

2.2 2組患者脫水降顱壓藥物和降壓藥物使用情況的比較

基礎(chǔ)治療組的脫水降顱壓藥物治療比例為72.1%（31/43），靜脈或口服降壓藥物治療比例為74.4%（32/43）；腦血疏口服液組的脫水降顱壓藥物治療比例為78.0%（32/41），靜脈或口服降壓藥物治療比例為73.2%（30/41）。2組的脫水降顱壓藥物治療比例和靜脈或口服降壓藥物治療比例的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.529，P＝0.898），見表2。

2.3 兩組患者治療前后腦內(nèi)血腫體積的比較

治療10 d后，基礎(chǔ)治療組的平均腦內(nèi)血腫體積（14.1±13.1 cm3）較治療前無顯著縮?。≒＝0.153，表2）。治療10 d后，腦血疏口服液組的平均腦內(nèi)血腫體積（8.8±9.3 cm3）較治療前顯著縮?。≒＝0.001，表2）。治療10 d后，腦血疏口服液組的平均腦內(nèi)血腫體積明顯小于基礎(chǔ)治療組（P＝0.046，表2）。

2.4 年齡和血壓與治療前后腦內(nèi)血腫體積及腦內(nèi)血腫吸收量的關(guān)系

鑒于2組的基線臨床特征比較結(jié)果顯示年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.005），因此為進(jìn)一步明確年齡是否會(huì)對(duì)治療前后腦內(nèi)血腫體積及腦內(nèi)血腫吸收量有所影響，采用多重線性回歸分析可能的混雜因素年齡及血壓與治療前后腦內(nèi)血腫體積及腦內(nèi)血腫吸收量的關(guān)系。結(jié)果顯示，年齡和血壓與治療前后腦內(nèi)血腫體積及腦內(nèi)血腫吸收量均無顯著相關(guān)性（P＞0.05，表3）。

表1 腦疏血口服液組與基礎(chǔ)治療組患者基線臨床特征的比較 （n）

表2 腦疏血口服液組與基礎(chǔ)治療組患者療效的比較

表3 年齡和血壓與治療前后腦內(nèi)血腫體積及腦內(nèi)血腫吸收量的多重線性回歸分析

3 討論

腦內(nèi)血腫體積是影響腦出血患者預(yù)后的重要因素[5]。腦出血后腦內(nèi)血腫壓迫引起的急性腦組織損傷及腦內(nèi)血腫周圍水腫可進(jìn)一步加重腦損傷，繼而對(duì)神經(jīng)功能損傷修復(fù)造成嚴(yán)重影響[5,6,23]。目前認(rèn)為，腦內(nèi)血腫形成的占位性損傷、腦內(nèi)血腫周圍腦組織受壓引起血液循環(huán)及代謝障礙、腦內(nèi)血腫釋放炎癥因子等生物活性物質(zhì)等因素是腦出血引起腦組織水腫的主要機(jī)制[23-26]。既往研究發(fā)現(xiàn)，早期腦內(nèi)血腫縮小可以降低其對(duì)周圍腦組織的壓迫，從而及時(shí)挽救毗鄰腦組織的損傷和壞死，最大限度減少繼發(fā)性損害[24-25,27]。因此，盡快減少或消除腦內(nèi)血腫能夠顯著減輕神經(jīng)功能缺損。早期腦內(nèi)血腫清除術(shù)能夠減少神經(jīng)功能損害[28-29]，但是由于受到外科手術(shù)時(shí)間窗和手術(shù)指征等因素的限制，對(duì)于是否需要進(jìn)行外科干預(yù)以及如何干預(yù)仍存在一定的爭(zhēng)議。目前，內(nèi)科治療仍然是腦出血治療的主要手段。

腦血疏口服液原名為腦血疏通，以中醫(yī)經(jīng)典理論“氣為血之帥，血為氣之母”為指導(dǎo)原則，由黃芪、水蛭、大黃、石菖蒲、牡丹皮、牛膝、川芎共7味中藥配伍組成[19,30]。本方取自《醫(yī)林改錯(cuò)》記載的補(bǔ)陽還五湯以及《金匱要略》記載的大黃蟄蟲丸，以水蛭和黃芪為君藥，達(dá)破血逐瘀、補(bǔ)氣通絡(luò)之效；以大黃、菖蒲為臣藥，發(fā)揮推陳致新、芳香開竅的作用；以牡丹皮、牛膝、川芎為輔藥，具有清熱涼血、豁痰開竅的作用[30]。

既往研究證實(shí)，腦血疏口服液具有促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收、減輕腦水腫、抗自由基生成以及減輕炎癥等作用[17-18]。本研究首次通過觀察腦內(nèi)血腫體積的變化以探討腦血疏口服液對(duì)高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫吸收的影響。結(jié)果顯示，2組患者的脫水降顱壓藥物使用率無顯著差異；在排除年齡和血壓對(duì)腦內(nèi)血腫吸收情況的影響后，治療10 d后2組患者的腦內(nèi)血腫均有不同程度的吸收，尤以腦血疏口服液組患者的腦內(nèi)血腫吸收情況顯著優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。由此，提示腦血疏口服液在促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收方面具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

高血壓是腦出血的重要危險(xiǎn)因素，急性期血壓管理對(duì)降低再出血率、抑制腦內(nèi)血腫擴(kuò)大極為關(guān)鍵[31-33]。本研究中，治療前2組患者的平均血壓均高于血壓正常值范圍，但2組之間收縮壓和舒張壓的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，腦血疏口服液組患者的降壓藥物治療比例略低于基礎(chǔ)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此提示，腦血疏口服液對(duì)腦出血患者血壓及降壓藥物的使用無顯著影響。

本研究為小樣本量回顧性研究。由于缺乏足夠的樣本量，因此未能對(duì)2組患者的年齡進(jìn)行匹配。高血壓是腦出血的重要危險(xiǎn)因素。本研究未觀察到血壓與腦內(nèi)血腫體積存在顯著相關(guān)性，推測(cè)可能與樣本量不足有關(guān)；并且，本組患者治療前測(cè)得的收縮壓大多＜170 mm Hg，僅有少數(shù)患者的收縮壓≥180 mm Hg，因此本研究中患者的血壓水平對(duì)腦內(nèi)血腫體積影響的可能性較小。此外，2組患者治療后腦內(nèi)血腫體積均有不同程度的縮小，但基礎(chǔ)治療組患者治療后與治療前腦內(nèi)血腫體積的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)可能與樣本量不足和觀察時(shí)間較短有關(guān)。此外，本研究未能明確腦血疏口服液治療是否會(huì)影響高血壓性腦出血患者脫水降顱壓藥物的使用量。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腦血疏口服液可促進(jìn)高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫的吸收，但對(duì)脫水降顱壓藥物和降壓藥物的使用無顯著影響。受本次研究設(shè)計(jì)和樣本量的局限，今后有待開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。此外，腦血疏口服液對(duì)脫水降顱壓藥物和降壓藥物使用量的影響，亦有待進(jìn)一步研究。此外，本研究?jī)H觀察了腦血疏口服液對(duì)高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫吸收情況的影響，而對(duì)非高血壓性腦出血患者腦內(nèi)血腫吸收是否也有相似的效應(yīng)，亦有待進(jìn)一步研究。