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    兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的路徑研究*

    2018-09-27 11:50:42楊紅榮奚益群
    關(guān)鍵詞:生物醫(yī)學(xué)受試者倫理

    唐 燕,楊紅榮,奚益群

    (上海市兒童醫(yī)院倫理辦公室,上海 200062,tangy@shchildren.com.cn)

    兒童生物醫(yī)學(xué)研究是兒童專用藥品、醫(yī)療器械等研發(fā)的重要環(huán)節(jié)[1],優(yōu)先選擇兒童直接受益且不高于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究是各國(guó)倫理規(guī)范和國(guó)際指南的基本原則[2]?!白钚★L(fēng)險(xiǎn)(Minimal Risk)”的概念最早出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代,國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)將其定義為“風(fēng)險(xiǎn)不高于常規(guī)醫(yī)學(xué)檢查或心理檢查的可能性及程度”。我國(guó)藥監(jiān)會(huì)在2010年11月頒布的《倫理委員會(huì)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中正式明確提出“最小風(fēng)險(xiǎn)”的概念:“試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性和程度不大于日常生活、進(jìn)行常規(guī)體格檢查或心理測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)”[3]?!白钚★L(fēng)險(xiǎn)”概念的提出,在一定程度上提高了我國(guó)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查效率,但仍缺少關(guān)于最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體操作指南,使研究者與倫理審查機(jī)構(gòu)在實(shí)際操作中難以把握。本研究針對(duì)兒童受試者的特殊性,運(yùn)用德?tīng)柗品ń和镝t(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑,以期促進(jìn)兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的規(guī)范化開(kāi)展,更好地保護(hù)受試兒童的合法權(quán)益。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 咨詢對(duì)象

    根據(jù)德?tīng)柗品ńㄗh專家人數(shù)(10~50人)[4]的要求,按照代表性與權(quán)威性、學(xué)術(shù)專家與管理專家相結(jié)合的原則,依據(jù)專家專業(yè)背景、知識(shí)結(jié)構(gòu)和參與兒童生物醫(yī)學(xué)研究的情況,邀請(qǐng)來(lái)自全國(guó)8個(gè)省市的11所醫(yī)院的25位專家進(jìn)行了兩輪專家咨詢。25位專家均具有副高及以上職稱,均從事兒童生物醫(yī)學(xué)研究的研究和管理工作。專家所在的11所醫(yī)院均為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),兒科專業(yè)均通過(guò)GCP資格認(rèn)證,每年均開(kāi)展一定數(shù)量的兒童生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查。

    1.2 研究方法

    本研究在廣泛查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合當(dāng)前我國(guó)最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開(kāi)展的實(shí)際,制定了第一輪專家咨詢表,并通過(guò)對(duì)第一輪回收咨詢表的分析處理,綜合專家的意見(jiàn)形成了第二輪專家咨詢表。兩輪專家咨詢均發(fā)放問(wèn)卷25份,回收有效問(wèn)卷25份,有效回收率為100%,參與咨詢的專家積極性高。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    通過(guò)Excel2007建立數(shù)據(jù)庫(kù),錄入、整理,運(yùn)用SPSS19.0多元統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

    2 結(jié)果

    2.1 最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響因素及其重要程度判定

    經(jīng)過(guò)兩輪專家咨詢,專家一致認(rèn)為干預(yù)措施是否造成受試兒童額外創(chuàng)傷、受試兒童是否患有與干預(yù)措施相關(guān)的基礎(chǔ)疾病是在開(kāi)展最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)首先要考慮的兩個(gè)影響因素;其次,其他影響因素依次為:受試兒童的年齡、干預(yù)措施是否增加額外檢查頻次、干預(yù)措施是否增加額外的采集量、干預(yù)措施是否會(huì)增加受試者或家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(見(jiàn)表1)。

    表1 最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響因素及其重要程度判定

    2.2 簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建

    為驗(yàn)證研究明確的6個(gè)最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素的可靠性和科學(xué)性,兩輪問(wèn)卷均開(kāi)展了簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的判定。并進(jìn)一步構(gòu)建了兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表2),將風(fēng)險(xiǎn)劃分為兩個(gè)等級(jí):“最小風(fēng)險(xiǎn)”和“大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能”,用于對(duì)干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初始評(píng)估。

    表2 兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    續(xù)表干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最小風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能3.尿檢、糞檢●4.動(dòng)靜脈穿刺、指扎取血5.皮膚或肌肉活檢6.組織切片活檢7.腰穿8.骨穿9.非侵入性生理學(xué)檢查(視力、聽(tīng)力、嗅覺(jué)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查,營(yíng)養(yǎng)評(píng)估等)●10.步態(tài)評(píng)估●11.心理學(xué)檢查●12.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)13.心電圖/腦電圖檢查、超聲●●兒童受試者具有與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病14.影像學(xué)檢查(X光胸片、MRI等)15.骨密度測(cè)試●●兒童受試者具有與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病16.骨齡檢測(cè)17.內(nèi)鏡檢查18.基礎(chǔ)治療情況下,改變治療方案19.為促進(jìn)孩子、家長(zhǎng)或家庭的健康習(xí)慣方面的教育性干預(yù)活動(dòng)●20.適度改變飲食與作息●21.行為學(xué)研究●22.回顧性調(diào)查●23.課堂觀察/行為調(diào)查●24.個(gè)人或家庭史●25.病史或社會(huì)狀況,包括與年齡相適宜的問(wèn)題,如既往史、藥物使用、焦慮、抑郁●

    *說(shuō)明:最小風(fēng)險(xiǎn)判定僅是通用判定,用于對(duì)干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)的初始評(píng)估。

    2.3 最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑的建立

    本研究確立的6個(gè)最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素側(cè)重于評(píng)估干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān),此次專家咨詢和相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]也提示,在對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前,除了判定干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)外,還需要考慮該干預(yù)措施是否具有可替代性,以及是否被社會(huì)或家長(zhǎng)所接受。以此為基礎(chǔ),結(jié)合簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建,本研究探索建立了多層級(jí)維度的兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑(見(jiàn)圖1),對(duì)干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)作出最終判定:最小風(fēng)險(xiǎn)、大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能。

    圖1 兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑

    3 討論

    3.1 建立最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑的意義

    在對(duì)兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查中,合理的風(fēng)險(xiǎn)受益是倫理審查機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)研究項(xiàng)目的最重要原則,而最小風(fēng)險(xiǎn)是兒童生物醫(yī)學(xué)研究風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估的基準(zhǔn)線,優(yōu)先選擇不大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究,或當(dāng)兒童受試者直接受益或未來(lái)兒童受試者預(yù)期可能受益時(shí)研究風(fēng)險(xiǎn)可略高于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究項(xiàng)目,是國(guó)際倫理指南關(guān)于弱勢(shì)人群臨床研究的重要基本原則。最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑的建立,為兒童生物醫(yī)學(xué)研究的最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提出了較為完善、全面的評(píng)估架構(gòu),為規(guī)范開(kāi)展兒童生物醫(yī)學(xué)研究提供了倫理依據(jù)。

    3.2 最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素的確定

    最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素的準(zhǔn)確性對(duì)評(píng)估路徑的科學(xué)性和倫理合理性至關(guān)重要。本研究通過(guò)兩輪專家咨詢確定了6個(gè)側(cè)重于評(píng)估干預(yù)措施是否成為兒童受試者額外負(fù)擔(dān)的影響因素。第一輪專家咨詢的專家協(xié)調(diào)系數(shù)為0.401,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),P<0.001。根據(jù)第一輪專家咨詢結(jié)果,課題組修改完善并形成了第二輪專家咨詢表,并通過(guò)訪談,進(jìn)一步提高專家對(duì)咨詢內(nèi)容的理解力。第二輪專家咨詢的專家協(xié)調(diào)系數(shù)為0.570,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),P<0.001。專家意見(jiàn)具有顯著的一致性趨向,專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)結(jié)果可信。專家的權(quán)威程度系數(shù)為0.764,專家對(duì)本研究?jī)?nèi)容的權(quán)威程度較高,咨詢的結(jié)果可靠。此外,結(jié)合專家咨詢的提示和廣泛的查閱文獻(xiàn),課題組確定了干預(yù)措施是否具有可替代性和是否被社會(huì)或家長(zhǎng)所接受2個(gè)影響因素。通過(guò)專家咨詢和循證方法確定的8個(gè)最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素具有較高的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

    3.3 多層級(jí)維度最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑具有較強(qiáng)的可操作性

    同一干預(yù)措施于不同受試者,因受試者個(gè)體、研究方案等差異的存在,會(huì)有不同的風(fēng)險(xiǎn)-受益比。本研究基于8個(gè)影響因素的考量所建立的多層級(jí)維度最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑,能對(duì)干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)作出較為全面的評(píng)估,可操作性強(qiáng)。

    評(píng)估路徑一:以“兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)”為依據(jù),對(duì)干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行初始評(píng)估。根據(jù)初始評(píng)估的結(jié)果,確定進(jìn)入“評(píng)估路徑二”或“評(píng)估路徑三”。

    評(píng)估路徑二:如屬于“最小風(fēng)險(xiǎn)”范疇,則可作出干預(yù)措施屬于最小風(fēng)險(xiǎn)的初步判定,然后進(jìn)一步考慮“干預(yù)措施可替代性(由無(wú)創(chuàng)傷或創(chuàng)傷性更小的方式所替代)”“干預(yù)措施的社會(huì)或家長(zhǎng)可接受度”。如果干預(yù)措施不能為其他風(fēng)險(xiǎn)更低的方式所替代,或干預(yù)措施為社會(huì)或家長(zhǎng)可接受,則可做出干預(yù)措施屬于最小風(fēng)險(xiǎn)的最終判定。

    評(píng)估路徑三:如不屬于“最小風(fēng)險(xiǎn)”范疇,則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的初步判定,然后進(jìn)一步開(kāi)展多維度評(píng)估。

    一級(jí)維度:考慮“干預(yù)措施可替代性(由無(wú)創(chuàng)傷或創(chuàng)傷性更小的方式所替代)”“干預(yù)措施的社會(huì)或家長(zhǎng)可接受度”“干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)”。如果干預(yù)措施能為其他風(fēng)險(xiǎn)更低的方式所替代,或干預(yù)措施不被社會(huì)或家長(zhǎng)所接受,或干預(yù)措施成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān),則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的最終判定。

    二級(jí)維度:“干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)”又可劃分為“額外負(fù)擔(dān)”和“相對(duì)負(fù)擔(dān)”2個(gè)二級(jí)維度。

    三級(jí)維度:額外負(fù)擔(dān)包括“是否造成兒童受試者額外創(chuàng)傷”“兒童受試者是否患有相關(guān)基礎(chǔ)疾病”2個(gè)三級(jí)維度,2個(gè)三級(jí)維度中只要有1個(gè)成立,即可認(rèn)為干預(yù)措施成為受試者的額外負(fù)擔(dān),則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的最終判定。相對(duì)負(fù)擔(dān)包括“兒童受試者是否低齡”“是否增加兒童受試者額外檢查頻次”“是否增加兒童受試者樣本額外采集量”“是否增加受試者或家庭的額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)”4個(gè)三級(jí)維度,4個(gè)三級(jí)維度中只要有2個(gè)成立,即可認(rèn)為干預(yù)措施成為受試者的額外負(fù)擔(dān),則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的最終判定。

    本研究運(yùn)用德?tīng)柗品ń⒌膬和镝t(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑,為研究者和倫理審查機(jī)構(gòu)的臨床研究最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了科學(xué)方法。但兒童生物醫(yī)學(xué)研究的可行性評(píng)估,除最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外,還包括研究目的科學(xué)性、兒童受試者的隱私與保密、知情同意書(shū)和知情同意過(guò)程、兒童受試者的特別保護(hù)等。因此,在實(shí)際應(yīng)用中,對(duì)兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查需要結(jié)合研究項(xiàng)目的各影響因素和兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則進(jìn)行綜合評(píng)判。

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